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As doenças inflamatórias intestinais (DII) incluem a doença de Crohn e a colite ulcerativa (744). A doença de Crohn é caracterizada por inflamação intra-mural irregular que pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal (745). Os sintomas incluem dor abdominal, diarréia e perda de peso, bem como sintomas sistêmicos de mal-estar, anorexia e / ou febre (745).
A doença de Crohn pode causar obstrução intestinal devido a estenoses, fístulas ou abscessos (745). A colite ulcerativa é caracterizada por inflamação difusa da mucosa limitada ao cólon (745). Os sintomas comumente incluem diarréia sanguinolenta, dor abdominal com cólica, urgência ou tenesmo (745). Ambas as doenças estão associadas a um risco aumentado equivalente de carcinoma colônico (745).
O sistema endocanabinoide
Alterações no sistema endocanabinóide foram observadas no trato gastrointestinal de modelos animais experimentais de DII, bem como nos de pacientes com DII (31.744). Estas alterações incluem alterações nos níveis de endocanabinóides, receptores de canabinóides e enzimas sintetizadoras e degradadoras de endocanabinóides (28, 31, 744, 746, 747, 748).
Dados pré-clínicos
Experiências pré-clínicas em modelos animais de DII sugerem canabinóides e os endocanabinóides podem limitar a inflamação intestinal e a gravidade da doença via ativação de receptores CB (749,750,751,752,753,754).
Colite Aguda
Os ratinhos portadores de uma eliminação genética do receptor CB1 teve uma forte resposta inflamatória do cólon (749) a seguir à administração rectal de dinitrobenzeno sulfónico (DNBSA), um método estabelecido de induzir um fenótipo de colite aguda em ratinhos como (755).
Em contraste com os ratinhos de tipo selvagem, o exame histológico dos dois pontos de murganhos CB1 knockout tratados com DNBSA revelou ruptura da estrutura epitelial, com extensa necrose hemorrágica e infiltração de neutrófilos para a mucosa, e com inflamação aguda que se estende para a camada de sub-mucosa e músculo (749). O bloqueio farmacológico do receptor CB1 em camundongos do tipo selvagem produziu efeitos similares acompanhados de espessamento da parede intestinal, infiltrados inflamatórios e aumento do tamanho do folículo linfóide associado à aderência aos tecidos circundantes (749).
Além disso, em contraste com os murganhos silenciados CB1, os murganhos de tipo selvagem mantiveram um peso corporal significativamente maior após o tratamento com DNBSA (749).
O tratamento de camundongos do tipo selvagem com o potente agonista sintético do receptor CB1 e CB2 HU-210, antes e após o insulto da DNBSA, reduziu significativamente a resposta inflamatória colônica macroscópica (749). Camundongos portadores de uma deleção genética da enzima FAAH também exibiram uma resposta inflamatória atenuada ao DNBSA em comparação com irmãos de ninhada de tipo selvagem (749).
Um estudo análogo mostrou que camundongos sem para receptores CB1 e CB2 e camundongos sem receptor CB1 / CB2 apresentaram aumento da inflamação colônica, aumento da arquitetura da cripta, aumento da hiperemia / edema e aumento do grau de infiltração de células inflamatórias camundongos do tipo após colite aguda induzida por ácido trinitrobenzeno sulfônico (TNBSA) (753).
Todas as três cepas de nocaute apresentaram colite transmural severa, com perda grave de epitélio, espessamento da parede do intestino e infiltrados inflamatórios em comparação com os camundongos do tipo selvagem (753). A deleção genética de um ou ambos os receptores de CB também foi associada a níveis significativamente aumentados de RNAm de várias citocinas pró-inflamatórias, em comparação com camundongos do tipo selvagem em camundongos tratados com TNBSA (753).
A colite aguda induzida por TNBSA em camundongos foi associada com uma regulação positiva significativa dos níveis de mRNA do receptor CB2 nos cólons proximal e distal de camundongos tratados (756). A administração intra-peritoneal de agonistas do receptor CB2, antes e após a colite induzida por TNBSA, foi associada a uma redução do dano macroscópico (por exemplo, redução da ulceração, redução das aderências do cólon e redução do encurtamento do cólon) (756). Por outro lado, a administração de um antagonista do receptor CB2 agravou a colite induzida por TNBSA (756).
Colite aguda e Canabidiol
A injeção intra-peritoneal de canabidiol (5-10 mg / kg) antes da colite aguda induzida pelo DNBSA foi associada a uma atenuação significativa da perda de peso corporal causada pelo DNBSA (757).
O canabidiol (CBD) também reduziu a razão do peso úmido / comprimento do cólon do tecido colônico inflamado, um marcador da gravidade e extensão da resposta inflamatória (757). Além disso, o CBD (5-10 mg / kg) reduziu significativamente os danos macroscópicos associados à administração de DNBSA (edema leve, hiperemia e aderências do intestino delgado) bem como danos microscópicos (erosão do epitélio e infiltração de células inflamatórias nas mucosas e submucosas). edema) (757).
Por fim, o tratamento com CBD atenuou significativamente os aumentos observados em alguns marcadores biológicos associados à inflamação e ao estresse oxidativo, bem como atenuou os aumentos observados nos níveis colônicos de anandamida e 2-AG (757).
Outro estudo relatou que o pré-tratamento intra-peritoneal (10 mg / kg) ou intra-retal (20 mg / kg) com CBD, novamente administrado antes da indução de colite pelo TNBSA, causou uma melhora significativa do escore de colite e uma diminuição na atividade de mieloperoxidase (uma medida do acúmulo de neutrófilos no tecido colônico) (758).
Nenhuma dessas diferenças foi observada para o CBD administrado oralmente. O exame histológico do tecido do cólon revelou ainda uma destruição diminuída do revestimento epitelial, uma redução na espessura do cólon e uma menor infiltração de imunócitos em comparação com os ratos tratados com veículo (758).
Em contraste com o estudo de Borrelli (757), não foram observadas diferenças no peso corporal entre camundongos tratados com veículo e tratados com CBD que desenvolveram colite (758).
Os efeitos das injeções intraperitoneais de THC, CBD e uma combinação de THC e CBD na colite aguda induzida por TNBSA em ratos foram investigadas (754). Numa experiência, o tratamento com 10 mg / kg de THC sozinho, uma combinação de 5 mg / kg de THC e 10 mg / kg de CBD, uma combinação de 10 mg / kg de THC e 10 mg / kg de CBD, ou sulfassalazina isolado foi associado com uma diminuição estatisticamente significativa na pontuação de danos macroscópicos (MDS) (754).
A SMD é uma escala linear que mede a extensão do dano macroscópico ao cólon e inclui marcadores como a presença ou ausência de hiperemia, ulceração, inflamação, aderências, duração do dano e diarréia (754). Além disso, o tratamento de ratos (com colite induzida experimentalmente) apenas com CBD não afetou o peso corporal. No entanto, o tratamento com 5 ou 20 mg / kg de THC isolado, ou uma combinação de 10 mg / kg de THC e 10 mg / kg de CBD, resultou numa redução significativa do ganho de peso corporal em ratos com colite induzida experimentalmente em comparação com o veículo. grupo (754).
A atividade de mieloperoxidase, uma medida de inflamação, diminuiu significativamente em ratos tratados com CBD e em ratos tratados com 10 ou 20 mg / kg de THC, ou 5 mg / kg de THC e 10 mg / kg de CBD (754). O tratamento com 10 mg / kg de CBD, 10 mg / kg de THC, 10 mg / kg de THC e 10 mg / kg de CBD, ou sulfassalazina isolado, tamb foi associado a diminuio dos distbios da motilidade colica resultante da colite induzida por TNBSA (754).
Num outro modelo experimental em ratos de colite aguda, o agonista selectivo para receptores CB1, ACEA, e o agonista selectivo para receptores CB2, JWH-133, quando injetados intraperitonealmente antes e após o insulto do cólon, reduziram significativamente o ganho de peso no cólon, o encolhimento do cólon escore de dano inflamatório do cólon e diarréia (751).
A inibição da enzima de degradação de 2-AG monoacilglicerol lipase (MAGL) em camundongos por administração intraperitoneal de um inibidor de MAGL antes da indução de colite aguda por TNBSA foi associada com diminuição de alterações macroscópicas e histológicas do cólon, bem como diminuição da expressão colônica de pró-inflamatórios citocinas (759).
A inibição do MAGL também foi associada a uma redução da inflamação sistémica e central relacionada com a colite no fígado e no SNC (759). A co-administração de antagonistas selectivos do receptor CB1 ou CB2 aboliu completamente o efeito protector no cólon proporcionado pela inibição da MAGL e reverteu parcialmente os efeitos anti-inflamatórios protectores associados à inibição da MAGL no fígado (759).
Colite Crônica
A administração intra-peritoneal do agonista sintético específico do receptor CB2, JWH-133, atenuou significativamente a perda de peso corporal associada à colite, a inflamação, a infiltração de leucócitos e o dano tecidual em um modelo murino de colite crônica espontânea (760). Este agonista específico do recetor CB2 também reduziu a proliferação de células T, aumentou a apoptose de células T e aumentou o número de mastócitos mucosos e sistémicos (760).
Ileíte
O efeito do cannabichromene na hipermotilidade induzida por inflamação em um modelo de rato com ileíte intestinal tem sido estudado (761). Ileíte é caracterizada pelo rompimento da mucosa, infiltração de linfócitos na submucosa, aumento da atividade da mieloperoxidase e permeabilidade vascular (761).
A administrao de canabricromeno (15 mg / kg i.p.) ap inflamao intestinal induzida por eo de croton foi associada a uma diminuio da express do ARNm receptor CB1 e CB2 no jejuno, mas n no eo (761).
O cannabichromene não afectou o trânsito gastrointestinal superior, a propulsão do cólon ou o trânsito intestinal total em ratinhos não tratados, mas reduziu a motilidade intestinal em ratinhos tratados com óleo de cróton a 10 e 20 mg / kg i.p. (761).
O cannabichromene também inibe de forma dose-dependente e significativamente as contrações induzidas pela acetilcolina, bem como a estimulação por campo elétrico, in vitro em ilea isoladas de camundongos controle e tratados com óleo de croton (761). O efeito inibitório do cannabichromene parece ser independente do receptor canabinóide (761).
Estudos clínicos com THC
Um estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo examinando os efeitos de 5 e 10 mg de Δ9THC na sensibilidade visceral relatou que Δ9-THC não alterou a percepção retal basal para distensão induzida experimentalmente ou limiares sensoriais de desconforto após sigmóide estimulação em comparação com placebo, em controles saudáveis ou pacientes com DII (762). No entanto, os autores notaram um viés nos critérios de seleção de pacientes que poderia ter explicado a aparente falta de efeito.
Inquéritos e estudos clínicos com cannabis
Os resultados de um estudo transversal de 291 doentes com DII (doença de Crohn ou colite ulcerosa) sugeriram que a grande maioria dos doentes referiu utilizar cannabis para aliviar a dor abdominal e melhorar o apetite (157).
Em contraste com os pacientes com doença de Crohn, uma proporção maior de pacientes com colite ulcerativa relatou o uso de cannabis para melhorar os sintomas da diarreia (157).
Em geral, os pacientes relataram maior probabilidade de usar cannabis para alívio dos sintomas se tivessem histórico de cirurgia abdominal, uso analgésico crônico, uso de medicina alternativa / complementar e menor escore SIBDQ (questionário de doença inflamatória curta) (157).
Tanto a colite ulcerativa quanto os pacientes com doença de Crohn relataram o uso de cannabis para melhorar os níveis de estresse e o sono (157). A duração média do uso de cannabis (atual ou anterior) foi de sete anos. A maioria dos usuários de maconha relatou o uso de uma vez por mês ou menos, mas 16% relataram o consumo de cannabis diariamente ou várias vezes por dia (157).
A grande maioria (77%) dos usuários relatou fumar cannabis como uma articulação sem tabaco, 18% dos usuários fumaram com tabaco, 3% usaram um cachimbo de água e 1% relataram ingestão oral (157). Aproximadamente um terço dos pacientes deste estudo relataram efeitos colaterais significativos associados ao uso de cannabis, como paranóia, ansiedade e palpitações. Outros efeitos colaterais comumente relatados incluem sensação de “alta”, boca seca, sonolência, perda de memória, alucinações e depressão (157).
Um estudo observacional retrospectivo de 30 pacientes com doença de Crohn examinou a atividade da doença, uso de medicação, necessidade de cirurgia e hospitalização antes e depois do uso de cannabis (248). A duração média da doença foi de 11 anos (intervalo: 1 a 41 anos).
Vinte pacientes sofriam de inflamação do íleo terminal, cinco tinham inflamação do íleo proximal e oito tinham doença do cólon por Crohn. A indicação de cannabis foi a falta de resposta ao tratamento convencional na maioria dos pacientes e dor crônica intratável na maioria dos outros pacientes (248).
A maioria dos pacientes fumava cannabis como articulações (0,5 g de cannabis / articulação), alguns inalavam a fumaça através da água e um paciente consumia cannabis por via oral (248). Daqueles que fumavam cannabis, a maioria fumava entre uma e três articulações por dia.
Um paciente fumava sete articulações por dia. A duração média do consumo de cannabis foi de dois anos (intervalo: 2 meses – 9 anos). Todos os pacientes relataram que o consumo de cannabis teve um efeito positivo sobre a atividade da doença (248).
As pontuações no índice de Harvey-Bradshaw (um índice da atividade da doença de Crohn) foram significativamente diminuídas após o uso de cannabis, e o uso de outros medicamentos (por exemplo, 5-ASA, corticosteróides, tiopurina, metotrexato e antagonista do TNF) também pareceu ser significativamente reduzida após o uso de cannabis (248). O estudo foi limitado pelo design e tamanho pequeno.
Um estudo preliminar, observacional, aberto, prospectivo, de braço único em um grupo de 13 pacientes com doença de Crohn ou colite ulcerativa relatou que o tratamento com cânabis inalado durante um período de três meses melhorou a qualidade de vida dos indivíduos, um aumento estatisticamente significativo no peso dos sujeitos e melhorou o índice de atividade clínica da doença em pacientes com doença de Crohn (189).
Os pacientes relataram uma melhora estatisticamente significativa em sua percepção de seu estado geral de saúde, sua capacidade de realizar atividades diárias e sua capacidade de manter uma vida social (189).
Os pacientes também relataram uma redução estatisticamente significativa na dor física, bem como melhora no sofrimento mental (189). Nenhum evento adverso grave foi observado.
As limitações do estudo incluíram o desenho do estudo, o viés de seleção do sujeito, a falta de um grupo de controle adequado e placebo, pequeno número de sujeitos e a incapacidade de estabelecer um efeito dose-resposta (189).
