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Estima-se que cerca de 21,5 milhões de pessoas usaram cocaína pelo menos uma vez em 2020, representando 0,4 por cento da população global entre 15 e 64 anos [1].O consumo excessivo e repetido de cocaína está associado a problemas psicológicos, sociais e fisiológicos e representa um importante problema de saúde pública [2].
A dependência da cocaína tem sido caracterizada como um estado de estresse crônico, e estudos já evidenciaram que o uso crônico e a abstinência da cocaína levam ao comprometimento do sistema imunológico, com aumento de citocinas e linfócitos pró-inflamatórios [3].
Essas alterações no sistema imunológico podem ser explicadas pelo overdrive do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do sistema nervoso simpático, gerando estresse oxidativo ao longo do tempo e promovendo uma resposta inflamatória sistêmica [3].
Canabidiol e o sistema imune
A cannabis (Cannabis sativa) é usada para tratar inflamações há milênios, e estudos anteriores já relatam que extratos e inflorescências da cannabis inibem respostas inflamatórias in vitro e em ensaios pré-clínicos e clínicos [4,5].
O canabidiol (CBD), um dos principais canabinoides da cannabis, é conhecido por suas propriedades anti-inflamatórias, e sua associação com marcadores inflamatórios em indivíduos dependentes de cocaína podem representar novos tratamentos para essa população.
Evidências pré-clínicas da interação entre o CDB e sistema imune
Evidências pré-clínicas já destacaram que o CBD diminui as citocinas, monócitos e linfócitos por vários mecanismos, como ativação do receptor canabinoide tipo 2 (CB2) [6].
Por exemplo, a ativação de receptores CB2 por seu agonista inibe a liberação da citocina pró-inflamatória IL-12 e IL-23 e aumenta a liberação da citocina anti-inflamatória IL-10 de macrófagos ativados em cultura. Este resultado sugere que o efeito inibitório do CB2 na produção de IL-12 é mediado por ERK1/2-MAPK [6].
CBD modula os marcadores inflamatórios em usuários de cocaína
Num estudo publicado na revista Neuropsychopharmacology, os autores apresentaram um estudo controlado randomizado que examinou a associação entre CBD e marcadores inflamatórios em indivíduos com transtorno por uso de cocaína (TUC) [7].
Neste estudo, os participantes com TUC entre 18 e 65 anos, receberam diariamente CBD (800 mg) ou placebo por 92 dias. O estudo foi dividido em 10 dias de desintoxicação (fase I) seguido de 12 semanas de acompanhamento ambulatorial (fase II).
Amostras de sangue foram coletadas de 48 participantes na linha de base, dia 8, semana 4 e semana 12, e analisadas para determinar os fenótipos dos monócitos e linfócitos, e as concentrações de vários marcadores inflamatórios, como citocinas.
Redução de IL-6 após a administração de CBD
Como resultados, os autores demostraram que os níveis de IL-6 eram mais baixos após a administração de CBD em comparação com placebo [7].
Estudos in vitro também revelaram uma redução na produção de IL-6 de maneira dose-dependente após a exposição ao CBD (10, 50 e 100 μg/mL) nas células sanguíneas humanas estimuladas com lipopolissacarídeo [8]. Uma inibição quase completa dos níveis de IL-6 foi observada com concentrações de CBD de 50 e 100 μg/mL [8].
Considerando que a IL-6 é um componente da fase aguda da inflamação e que desempenha vários papéis, como diferenciação e proliferação das células imunes, indução da síntese proteica, a IL-6 é um alvo chave para conter a cascata inflamatória desde o seu início.
Redução dos níveis de VEGF-A após administração de CBD
Neste artigo, o CBD também reduziu o VEGF-A em comparação com o placebo [7]. Como o VEGF promove permeabilidade vascular e angiogênese, e a cocaína altera a permeabilidade da barreira hemato-encefálica, permitindo que as células inflamatórias migrem através da dessa barreira, a capacidade do CBD de diminuir os níveis de VEGF pode promover a impermeabilidade da barreira, reduzindo assim a neuroinflamação [7].
Redução dos monócitos intermediários após administração de CBD
O estudo também demonstrou uma diferença significativa dos monócitos intermediários, com o grupo CBD apresentando níveis mais baixos [7]. Como os monócitos intermediários estão envolvidos na produção de várias moléculas pró-inflamatórias, ele também pode ser considerado um alvo terapêutico útil em pacientes com transtorno por uso de cocaína.
Ativação das células TCD25+CD4+ após administração de CBD
Os resultados também revelaram níveis significativamente mais altos de células T CD25+CD4+ de vários estágios de maturidade no grupo CBD em comparação com o grupo placebo [7].
As células CD25+CD4+T são células T recentemente ativadas, incluindo células T reguladoras (Tregs), conhecidas por sua atividade imunossupressora, e seu aumento após administração do CBD isso pode sugerir que o canabidiol desempenha sua atividade imunossupressora em humanos por meio de interações entre monócitos intermediários e Tregs.
Estudos futuros são necessários para confirmar as propriedades imunossupressoras do CD25+CD4+T induzido por CBD.
Limitações do estudo
Este estudo apresenta algumas limitações que devem ser consideradas para interpretação dos resultados. Entre elas, está que a pré-análise para seleção de marcadores foi feita apenas para os 12 primeiros participantes, e isto pode ter diminuído a capacidade de detecção de diferenças entre os grupos, e desta maneira alguns marcadores podem ter sido excluídos da análise completa.
Como no presente estudo a dose de CBD era fixa, e que foi observado um aumento da sua concentração sanguínea durante o estudo, este resultado sugere que o CBD biodisponível aumentou com a duração do tratamento, e assim, uma dose ajustada ao peso dos participantes pode ser mais apropriada para diminuir a variabilidade nas concentrações plasmáticas entre eles.
Em suma, este foi o primeiro estudo que avaliou os efeitos do CBD em um amplo espectro de marcadores inflamatórios em uma população humana, e especificamente em indivíduos com transtorno por uso de substâncias.
Os resultados demonstraram as propriedades anti-inflamatórias promissoras de 800 mg por dia de CBD que devem ser replicadas em estudos futuros. Outro regime de dosagem também deve ser testado para estabelecer a dose ideal de CBD para reduzir a inflamação.
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Referência:
[1] Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Key Substance Use and Mental Health Indicators in the United States: Results from the 2020 National Survey on Drug Use and Health (Rockville, MD: Center for Behavioral Health Statistics and Quality, Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2021)
[2] Farrell M, Martin NK, Stockings E, Bórquez A, Cepeda JA, Degenhardt L, et al. Responding to global stimulant use: challenges and opportunities. Lancet 2019; 394:1652–67. doi:10.1016/s0140-6736(19)32230-5.
[3] Fox HC, D’Sa C, Kimmerling A, Siedlarz KM, Tuit KL, Stowe R, Sinha R. Immune system inflammation in cocaine dependent individuals: implications for medications development. Hum Psychopharmacol. 2012 Mar;27(2):156-66. doi: 10.1002/hup.1251. PMID: 22389080; PMCID: PMC3674778.
[4] Sangiovanni E, Fumagalli M, Pacchetti B, Piazza S, Magnavacca A, Khalilpour S, Melzi G, Martinelli G, Dell’Agli M. Cannabis sativa L. extract and cannabidiol inhibit in vitro mediators of skin inflammation and wound injury. Phytother Res. 2019 Aug;33(8):2083-2093. doi: 10.1002/ptr.6400. Epub 2019 Jun 27. PMID: 31250491.
[5] Watson CW, Campbell LM, Sun-Suslow N, Hong S, Umlauf A, Ellis RJ, Iudicello JE, Letendre S, Marcotte TD, Heaton RK, Morgan EE, Grant I. Daily Cannabis Use is Associated With Lower CNS Inflammation in People With HIV. J Int Neuropsychol Soc. 2021 Jul;27(6):661-672. doi: 10.1017/S1355617720001447. PMID: 34261550; PMCID: PMC8288448.
[6] Szekely Y, Ingbir M, Bentur OS, Hochner O, Porat R. Natural cannabinoids suppress the cytokine storm in sepsis-like in vitro model. Eur Cytokine Netw. 2020; 31:50–8. doi: 10.1684/ecn.2020.0445.
[7] Morissette F, Mongeau-Pérusse V, Rizkallah E, Thébault P, Lepage S, Brissette S, Bruneau J, Dubreucq S, Stip E, Cailhier JF, Jutras-Aswad D. Exploring cannabidiol effects on inflammatory markers in individuals with cocaine use disorder: a randomized controlled trial. Neuropsychopharmacology. 2021 Nov;46(12):2101-2111. doi: 10.1038/s41386-021-01098-z. Epub 2021 Jul 30. PMID: 34331010; PMCID: PMC8505631.
[8] Szekely Y, Ingbir M, Bentur OS, Hochner O, Porat R. Natural cannabinoids suppress the cytokine storm in sepsis-like in vitro model. Eur Cytokine Netw. 2020 Jun 1;31(2):50-58. doi: 10.1684/ecn.2020.0445. PMID: 32933892.
