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Informações pré-clínicas
Existem algumas evidências que sugerem um papel do sistema endocanabinoide no sono. Indivíduos privados de sono por um período de 24 h tinham níveis aumentados de oleoiletanolamida (OEA), um análogo natural da anandamida, em seu líquido cefalorraquidiano, mas não no soro, enquanto os níveis de anandamida não foram alterados (662). Em ratos, a administração aguda e subcrónica de anandamida induz o sono (663). Cannabis e Δ9-THC são conhecidos por terem vários efeitos no sono. Em geral, parece que essas substâncias diminuem a latência do sono e estão associadas a uma maior facilidade em dormir, mas reduzem consistentemente o sono REM e a densidade REM (revisto em (161)). Além disso, devido à longa meia-vida do THC, os efeitos sedativos tipicamente persistem até o dia seguinte à administração de canabinoides (161).
Informações clínicas
Vários estudos clínicos apontam para um potencial papel benéfico para a cannabis fumada ou prescrição de canabinoides (dronabinol, nabilona, nabiximol) no tratamento de dificuldades do sono ou distúrbios associados à dor crônica (dor oncológica, dor crônica não oncológica, diabética periférica). neuropatia), anorexia-caquexia associada ao HIV, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, lesão medular, artrite reumatoide, fibromialgia, doença inflamatória intestinal, disfunção vesical associada à esclerose múltipla, transtorno de estresse pós-traumático e alterações quimiossensoriais e caquexia-anorexia associada ao câncer avançado (157,158,165,166,167,172,193,259,348,354,362,364,378,432,438,443,448,449,494,506). Na maioria desses estudos, o efeito no sono foi medido como um desfecho secundário. Embora apresentados em outro lugar ao longo do texto nas seções relevantes, breves resumos desses estudos são apresentados abaixo.
Dronabinol
Um estudo piloto cruzado de quatro semanas, randomizado, duplo-cego, de 19 pacientes que sofriam de esclerose lateral amiotrófica (ELA) tomando 2,5-10 mg por dia de dronabinol relataram melhoras no sono (443). Dois estudos relataram que o dronabinol (20 – 40 mg de Δ9-THC total / dia) e cannabis fumado (~ 800 mg de cigarros contendo 2 ou 3,9% de THC, administrados quatro vezes por dia durante quatro dias, correspondendo a uma quantidade diária estimada de 64 – 125 mg de Δ9-THC produziram melhorias no humor e no sono em pacientes com anorexia-caquexia associada ao HIV / AIDS (166,167). Um estudo com fumantes de cannabis HIV + tratados com dronabinol por 14 dias (10 mg q.i.d., 40 mg por dia) relatou melhorias nas medidas objetiva e subjetiva do sono, mas apenas durante os primeiros oito dias do regime de tratamento (193). Um estudo piloto de dois dias, fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 22 dias, realizado em pacientes adultos com alterações quimiossensoriais e falta de apetite associado ao câncer avançado de diversas etiologias, relatou melhorias estatisticamente significativas nas medidas de qualidade de sono e relaxamento com o tratamento com dronabinol (2,5 mg duas vezes ao dia) em comparação com o placebo (362).
Nabilone
Um estudo descritivo, retrospectivo, off-label de 20 pacientes adultos que sofrem de dor crônica não oncológica de várias etiologias (dor pós-operatória ou traumática, distrofia simpática reflexa, artrite, doença de Crohn, dor neuropática, cistite intersticial, HIV miopatia associada, síndrome pós-pólio, dor inguinal idiopática, cefaleias crônicas) relataram efeitos benéficos da nabilona (1 – 2 mg / dia) no sono (494). Um estudo de eficácia de alocação paralela, de duplo encoberto, controlado por placebo, randomizado-retirado, de dose flexível de nabilona (1 a 4 mg / dia), como adjuvante no tratamento da dor neuropática periférica diabética, relatou melhorias estatisticamente significativas no sono e estado geral do paciente (364). Um ensaio aberto, não controlado por placebo, de nabilona para transtorno de estresse pós-traumático relatou que o tratamento com nabilona foi associado a uma melhora no tempo de sono, cessação ou diminuição da gravidade do pesadelo e cessação de sudorese noturna (348). Dosagem de nabilona foi de 0,5 mg, 1 h antes de dormir; intervalo de dose eficaz foi de 0,2 mg – 4 mg por noite com todas as doses mantidas abaixo de 6 mg por dia. Um estudo de duas semanas, randomizado, duplo-cego, controle ativo, cruzado de 29 pacientes que sofrem de fibromialgia relataram que nabilona (0,5 – 1,0 mg antes de dormir) melhorou o sono nesta população de pacientes (354).
Cannabis fumada
Pesquisas realizadas entre pacientes que sofriam de esclerose múltipla relataram melhorias associadas ao consumo de cannabis no sono nesta população de pacientes (164,165). Dosagens relatadas de cannabis fumada variaram de alguns sopros, para 1 g ou mais, de cada vez (165). Um estudo transversal de pacientes que sofriam de fibromialgia relatou que os indivíduos alegaram usar cannabis (fumando e / ou comendo) para uma variedade de sintomas associados à fibromialgia, incluindo distúrbios do sono (158). Um estudo transversal de 291 pacientes com doença inflamatória intestinal (doença de Crohn ou colite ulcerativa) relatou que uma das razões pelas quais os pacientes usavam cannabis era melhorar o sono (157). Um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de duas semanas de pacientes que sofrem de dor neuropática crônica relataram que aqueles que fumaram 25 mg de cannabis contendo 9,4% de Δ9-THC, três vezes por dia durante cinco dias (2,35 mg O total disponível de Δ9-THC por cigarro, ou 7,05 mg de Δ9-THC total por dia), adormeceu mais fácil e rapidamente, e experimentou menos períodos de vigília (172).
Medicamentos canabinóides de prescrição administrados oralmente (Cannador e nabiximóis)
Um estudo de fase III, duplo-cego, controlado com placebo, envolvendo pacientes com esclerose múltipla estável (o estudo Esclerose Múltipla e Extrato de Cannabis – isto é, “MUSEC”) relatou que 12 semanas o tratamento com um extrato oral de cannabis (―Cannador‖) (2,5 mg Δ9 –THC e 0,9 mg canabidiol / dose) foi associado a uma melhora estatisticamente significativa no sono em comparação ao placebo (432). A maioria dos pacientes em uso de extrato de cannabis utilizou doses diárias totais de 10, 15 ou 25 mg de Δ9 – THC com doses correspondentes de 3,6, 5,4 e 9 mg de CBD. Resultados de estudos duplo-cegos, crossover controlados por placebo de Δ9-THC oral e / ou Δ9-THC: extrato de CBD (nabiximols, comercializado como Sativex®) sugeriram melhorias modestas na dor, espasticidade, espasmos musculares e qualidade do sono em pacientes com lesão medular (378,448,449). Um estudo clínico preliminar que avaliou a eficácia dos nabiximóis (Sativex®) na dor causada pela artrite reumatoide relatou um efeito analgésico modesto, mas estatisticamente significativo, e consequente melhora na qualidade do sono (259). A dose diária média na última semana de tratamento foi de 5,4 atuações da bomba (equivalente a 14,6 mg de Δ9-THC e 13,5 mg de CBD). Um estudo piloto aberto de dezesseis semanas de extratos baseados em maconha (um curso de tratamento com Sativex® seguido de manutenção com apenas 2,5 mg de Δ9-THC) para disfunção da bexiga em 15 pacientes com esclerose múltipla avançada relataram reduções significativas na noctúria e melhora na autoavaliação da qualidade do sono pelo paciente (438).
As recentemente publicadas Diretrizes Canadenses para o Diagnóstico e Manejo da Síndrome da Fibromialgia (endossadas pela Canadian Pain Society e pela Canadian Rheumatology Association) recomendam que, com relação a possíveis tratamentos, um teste de um canabinoide farmacológico prescrito possa ser considerado em um paciente com fibromialgia, particularmente no cenário de perturbações importantes do sono (esta recomendação foi baseada no Nível 3, evidência de Grau C) (506).
Dados de abstinência
Usuários pesados de cannabis (número médio de articulações fumadas por semana = 100) que interromperam abruptamente o uso de cannabis demonstraram mudanças nas medidas polissonográficas do sono, incluindo menor tempo total de sono, menor duração do sono de ondas lentas, menor tempo de sono Latência REM e piores parâmetros de eficiência e continuidade do sono em relação aos controles (664). Problemas para dormir, pesadelos e / ou sonhos estranhos e suores noturnos foram freqüentemente citados como itens associados à abstinência de cannabis (222). Esses distúrbios do sono progridem ao longo das duas primeiras semanas de abstinência (665). Além disso, os distúrbios do sono resultantes da interrupção abrupta do uso de cannabis podem levar os usuários à recaída (274,665). Os sintomas observados durante a abstinência da cannabis podem, alternativamente, revelar um distúrbio do sono pré-existente mascarado pela droga.
