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Tolerância:
Tolerância, como definida pelo comite Liaison de Dor e Adição (comitê que junta os representantes da American Pain Society, Acadêmcia Americana de Medicina de Dor e a Sociedade Americana de Medicina da Adição) é um estado de adaptação no qual a exposiçao à droga causa mudanças que resultam na diminuição de um ou mais efeitos da droga com o tempo (335)
Tolerância aos efeitos da Cannabis ou canabinóides aparentam ser o resultado de mecanismos principalmente farmacodinâmicos em comparação aos farmacocinéticos (211). Estudos pré clinicos indicam que tolerância farmacodinamica é linkada principalmente na alteração na avaliabilidade dos receptores canabinóides, especialmente o receptor CB1. Existem dois mecanismos moleculares independentes mas interrelacionados produzindo essas mudanças: Dessensibilização de receptores (ou desacoplamento do receptor através da sinalização intracelular), e desregulação de receptor (resultado da internalização e/ou degradação do receptor) (336). Além disso, dentro do cérebro, tolerância aparenta variar através de diversas regiões sugerindo mecanismos tecido- específicos regulando a dessensibilização e a desregulação (veja o review de Gonzales et al.) (211). Isso pode também ser verdade para outros tecidos e órgãos, explicando o motivo da tolerância desenvolver-se para alguns efeitos da cannabis e dos canabinóides mas não outros efeitos. Em modelos animais, o grau e o tempo de tolerância aparentam depender da espécie utilizada para estudo, o tipo do canabinóide, a dosagem e a duração do tratamento, e também a medição utilizada para determinar o que é tolerância (211). Tolerancia farmacocinetica(incluindo mudanças na absorçao, distribuiçao, biotransformaçao e excreção) foi documentada, mas ocorre em um grau menor do que a tolerancia farmacodinamica (337). Na análise clinica, tolerancia aos efeitos da cannabis e dos canabinoides pode ser minimizada ao combinar doses menores de cannabis e canabinoides junto com uma ou mais drogas de uso terapêutico (338)
Tolerância à maioria dos efeitos da cannabis e dos canabinoides pode desenvolver-se após algumas poucas doses, mas também desaparece rapidamente após a cessação da administração (118). Em pacientes normais, a tolerância surge aos efeitos da cannabis no humor, pressão intraocular, EEG, performance psicomotra, nausea e no sistema Cardiovascular (212,213). Existe evidência para sugerir que a tolerancia pode surgir nos efeitos da cannabis no sono (analisados em 161). Como mencionado acima, as dinâmicas da tolerancia variam de acordo com os diferentes efeitos, tolerância à alguns efeitos surge mais rapidamente do que outros (214,215). Uma Tomografia com emissão de positrons foi utilizada em um estudo de fumantes cronicos de cannabis e evidenciou uma desregulação seletiva, reversivel e regionalizada dos receptores canabinoides CB1. (339) Esse achado poderia explicar os resultados obtidos de um estudo publicado anteriormente, duplo cego, randomizado, com uso de placebo, que mostrou que pacientes que reportaram usar cannabis frequentemente (10 exposições antes da iniciação do estudo e com os criterios do DSM – IV para desordem uso de cannabis ) demonstraram diminuição na resposta psicomimética, alteração cognitiva, efeitos ansiogênicos e aumento de cortisol em comparação ao controle, mas notadamente não em relação aos efeitos eufóricos (216). Outro estudo reportou a tolerância à alguns efeitos da cannabis, incluindo a tolerância ao ‘’barato’’, essa tolerancia surgiu tanto no THC oral (30mg 4x/dia dose total 120mg) (207) quanto na dose equivalente fumada (cigarro com 3,1% THC, 4x/dia) (340). Curiosamente, não houve diminuição no efeito estimulante de apetite independente da rota.
Um estudo não controlado, ‘’open label’’ de uma análise randomizada durando 5 semanas do uso de nabiximol em pacientes com esclerose multipla e doença neuropatica central reportaram ausência de tolerância farmacológica (medida pela mudança da dosagem média de nabiximol), mesmo após um tratamento durando quase dois anos (217). Outro estudo de longo prazo no uso de nabiximol em pacientes com espasticidade causado por esclerose multipla confirmou esses achados, também reportando a absência de tolerância farmacológica (também medida pela mudança na dosagem média de nabiximol) após quase um ano de tratamento (218)
Dependência e Retirada
Dependência pode ser dividida entre duas situações independentes mas certamente interrelacionadas: física e psicológica/adição (335). Aderência física, como definida pelo comitê Liaison de Dor de Adição, é um estado de adaptação manifestado por uma classe de droga específica com síndrome específica que pode ser produzida pela cessação abrupta, redução abrupta de dose, diminuição do nível sanguíneo da droga e /ou administração de um antagonista (190). Dependência psicológica(adição) é uma doença primária, crônica e neurobiológica com fatores genéticos, psicosociais e ambientais influenciando o desenvolvimento e manifestações, e pode ser caracterizada por comportamentos que incluem um ou mais dos seguintes: baixo controle no uso da droga, uso compulsivo, uso apesar do dano,e ânsia para usar (335). No DSM-IV-TR, o termo ‘’dependência’’ é relacionado ao conceito de adição que pode ou não incluar dependência física, e é caracterizado pelo uso apesar do dano ou perda de controle do usuário (341)
Há evidência de que dependência de cannabis(física e psicológica) ocorre especialmente no uso crônico e pesado (122,156,210). O sistema endocanabinóide foi implicado na aquisição e na manutenção do comportamento de uso de drogas, e em vários processos fisiológicos e comportamentais associados com a dependência ou adição psicológica (2). Dependência física é mais frequentemente manifestada com o aparecimento de sintomas de retirada, quando há parada abrupta ou descontinuação da medicação. Sintomas de retirada associados com a cessação de uso de cannabis (oral ou fumada) aparecem com um ou dois dias após a descontinuação; pico dos efeitos ocorrem geralmente entre os dias 2 e 6 e a maioria se resolvem entre 1 e 2 semanas (342). Os sintomas mais comuns incluem ansiedade, irritabilidade, agressão, raiva, pesadelos, insônia, ânsias, dor de cabeça, diminuição do apetite e perda de peso (156,210,222) Outros sintomas incluem humor deprimido, calafrios, dor de estômago, sudorese (156,210,222)
