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Vários estudos implicaram o sistema endocanabinóide na fisiopatologia do câncer. Em geral, os endocanabinóides parecem ter um efeito protetor contra a carcinogênese, e a regulação adequada do tônus endocanabinoide local é provavelmente um fator importante no controle da malignidade de diferentes tipos de câncer (814). Quando comparados com tecidos sadios, os níveis de endocanabinoides parecem estar elevados em glioblastomas, meningiomas, adenomas hipofisários, carcinomas de próstata e cólon e sarcomas endometriais (746,815,816,817,818,819). Os níveis de expressão dos receptores canabinóides também são regulados diferencialmente em células normais versus malignas, com níveis aumentados ou diminuídos desses receptores variando com o tipo de câncer (revisto em (814)). Essas diferenças nos níveis de endocanabinóides e nos padrões dos níveis de expressão dos receptores canabinóides entre os diferentes tipos de câncer refletem o complexo papel do sistema endocanabinóide no câncer e tendem a representar desafios para possíveis abordagens terapêuticas. No entanto, vários estudos pré-clínicos mostraram que os endocanabinóides, certos agonistas canabinóides sintéticos e alguns fitocanabinóides podem inibir o crescimento de tumores e a progressão de numerosos tipos de cânceres através de vários mecanismos, incluindo promoção de apoptose, parada do ciclo celular / inibição do crescimento e prevenção de metástases através da inibição da invasão tumoral, migração e neo-angiogenese (revisto em (814.820)).
Em geral, os efeitos antineoplásicos da Δ9-THC parecem ser bifásicos: doses mais baixas (abaixo de 100 nM), comparáveis àquelas tipicamente vistas em contextos clínicos ou terapêuticos, são consideradas pró-proliferativas; considera-se que doses mais elevadas (acima de 100 nM) são antiproliferativas (821), embora tenham sido observadas exceções. Além disso, as concentrações de canabinóides acima de 100 nM, ou seja, duas ordens de magnitude acima da afinidade média desses receptores para os canabinoides, provavelmente produzirão efeitos independentes do receptor CB, fora do alvo (822). Como ponto de referência, doses orais únicas de dronabinol (Δ9-THC) de 2,5, 5 e 10 mg foram associadas a concentrações plasmáticas médias de Δ9-THC no pico de 0,65, 1,83 e 6,22 ng / mL, respectivamente (174) . Estas concentrações correspondem a concentrações de 0,002, 0,006 e 0,02 μM (ou 2, 6 e 20 nM) Δ9-THC. A duplicação dessas doses orais diárias está associada à média das concentrações plasmáticas de Δ9-THC de 1,3, 2,9 e 7,9 ng / mL de Δ9-THC (174), respectivamente, correspondendo a 0,004, 0,009 e 0,03 μM (ou 4,9; e 30 nM) A9-THC. Dosagem contínua por sete dias com doses de 20 mg de dronabinol (doses diárias totais de 40 – 120 mg de dronabinol) resultou em concentrações médias de Δ9-THC plasmático de ~ 20 ng / mL ou ~ 0,06 μM (60 nM) Δ9-THC (288). Fumar uma articulação de 1 g contendo 12,5% de Δ9THC pode ser assumido, com base na literatura, para obter concentrações máximas de Δ9-THC no plasma entre 50 e 100 ng / mL ou mais (ver secção 3.1 “Tabagismo”, subsecção “Concentrações de Plasma de Δ9-”. THC após fumar ”). Tais concentrações plasmáticas de Δ9-THC correspondem a 0,16 e 0,32 μM (ou 160 e 320 nM) de Δ9-THC, respectivamente. Sabe-se que as concentrações plasmáticas de 9-THC variam amplamente entre os indivíduos e diminuem mais rapidamente pela via do fumo do que pela administração oral. No que diz respeito às doses expressas em mg / kg de peso corporal, pode estimar-se uma dose oral diária de 2,5 mg de dronabinol (Δ9-THC) para corresponder a uma dose de aproximadamente 0,04 mg / kg (assumindo um peso corporal de 70 kg) , enquanto uma dose oral diária de 40 mg de dronabinol corresponderia a uma dose de aproximadamente 0,6 mg / kg de dronabinol. Fumar uma junta de 1 g contendo 12,5% de Δ9-THC corresponderia a uma dose hipotética de 1,8 mg / kg de Δ9-THC.
Os parágrafos seguintes resumem os principais resultados de vários estudos pré-clínicos in vitro e in vivo de canabinóides em doenças neoplásicas. Os dados clínicos são apresentados no final desta seção.
Dados pré-clínicos
Estudos in vitro sugerem que o Δ9-THC diminui a proliferação celular e aumenta a morte celular em linhas celulares de glioblastoma multiforme humano, com a ativação do recetor CB representando apenas uma parte dos efeitos observados (823). No caso de astrocitomas, concentrações mais altas foram consideradas clinicamente preferíveis, pois isso evitaria a ativação do receptor CB e induziria apoptose em todas as subpopulações de células de astrocitoma (824). No caso do câncer de mama, o Δ9-THC reduziu a proliferação de células de câncer de mama humano em concentrações de 4 – 10 μM (ie 4.000 – 10.000 nM), com células tumorais mais agressivas receptoras de estrógeno sendo mais sensíveis aos efeitos do THC. (825) Em contrapartida, outro estudo mostrou que o Δ9-THC (50 μM (ou seja, 50.000 nM) in vitro ou 50 mg / kg in vivo) melhorou o crescimento do câncer de mama e metástase (826). Além disso, Δ9-THC, CBD e CBN estimularam a proliferação de células de câncer de mama em concentrações variando de 5 – 20 μM (isto é, 5 000 – 20 000 nM) (827), mas esse efeito pareceu depender em certa medida do ambiente hormonal. (com níveis mais baixos de estrogênio promovendo, e níveis mais altos de estrogênio inibindo o crescimento). Por outro lado, os canabinóides, como cannabigerol, cannabichromene, ácido canabidiolico e ácido THC, bem como extratos baseados em canabinoides enriquecidos em Δ9THC ou CBD inibiram a proliferação celular (na faixa micromolar) em várias linhas celulares diferentes de câncer de mama ( 828). Em estudos in vitro examinando o papel dos canabinóides no câncer de pulmão, o Δ9-THC (10 – 15 μM) (ie 10.000 – 15.000 nM) atenuou a migração induzida pelo fator de crescimento e a invasão de linhagens de células de câncer de pulmão de não pequenas células (829 ). No caso do cancro colorretal, o Δ9-THC em concentrações de 2,5 μM (ou seja, 2 500 nM) e acima (intervalo: 7,5 – 12,5 μM) (ou seja, 7 500 – 12 500 nM) foi associado a uma diminuição na sobrevivência das células cancerígenas colorrectais , enquanto concentrações mais baixas (100 nM – 1 μM) não tiveram efeito (830). Tomados em conjunto, estes e outros estudos in vitro sugerem que os canabinóides podem ter efeitos biológicos complexos no contexto de malignidades. As diferenças nas condições experimentais, o tipo de célula cancerígena, a expressão do receptor CB, os níveis hormonais e a existência de mecanismos reguladores dependentes e independentes do receptor CB parecem afetar o controle do crescimento, proliferação e invasão de células cancerosas em resposta aos canabinoides. Além disso, esses achados também sugerem que as concentrações inibitórias efetivas de Δ9-THC observadas in vitro estão entre ~ 10 e 7 500 vezes maiores do que as concentrações de Δ9-THC observadas clinicamente, dependendo da via de administração.
Um estudo pré-clínico in vivo em ratos mostrou que a administração intra-tumoral de Δ9-THC causou uma regressão significativa dos gliomas malignos intracranianos e um aumento no tempo de sobrevivência dos animais sem qualquer neurotoxicidade para os tecidos saudáveis (831). Além disso, nenhuma mudança substancial foi observada em certas medidas comportamentais sugerindo que o efeito da Δ9-THC foi limitado a tecidos neurais doentes (831). Outros estudos mostraram que a administração peritumoural de 0,5 mg Δ9-THC / dia, duas vezes por semana, durante 90 dias, diminuiu significativamente o crescimento do tumor de mama focal, bloqueou a geração tumoral, diminuiu a carga tumoral total, retardou o aparecimento de tumores subsequentes e prejudicou a vascularização tumoral no modelo de ratinho com cancro da mama metastico positivo para ErbB2 (832). O Δ9-THC, em doses de 5 mg / kg / dia, administradas por via intraperitoneal ou intra-tumoral também diminuiu drasticamente o crescimento e metástase, bem como a vascularização de linhagens celulares de câncer de pulmão de não pequenas células xenoenxertadas em camundongos imunodeficientes (829) . O CBD (5 mg / kg) ou extrato rico em CBD (6,5 mg / kg) administrado intra-tumoralmente ou intraperitonealmente, duas vezes por semana, em camundongos atímicos xenoenxertados de células de câncer de mama diminuiu significativamente tanto o volume do tumor quanto o número de pacientes. nódulos metastáticos (828). Outros investigadores mostraram que a administração intraperitoneal de CBD a 1 ou 5 mg / kg / dia reduziu significativamente o crescimento e a metástase de uma linhagem celular agressiva de câncer de mama em camundongos imunocompetentes (833). Importante, o tumor primário adquiriu resistência às propriedades inibitórias do CBD no dia 25 de tratamento (833). Em conjunto, estes estudos sugerem que os canabinóides, como o Δ9-THC e o CBD, podem, sob um conjunto específico de circunstâncias, ter efeitos antineoplásicos em vários modelos animais de câncer em determinadas doses ou faixas de concentração.
Combinação de canabinóides com outros agentes quimioterápicos
Estudos pré-clínicos in vitro e in vivo que investigaram os efeitos da combinação de canabinóides com agentes quimioterápicos freqüentemente utilizados também foram realizados. Um estudo in vitro mostrou que a combinação de doses sub-máximas de Δ9-THC (0,75 μM) com cisplatina ou doxorrubicina reduziu a viabilidade de uma linhagem de astrocitoma de maneira sinérgica (834). Do mesmo modo, a combinação de doses sub-máximas de 9-THC com temozolomida reduziu a viabilidade de várias linhas celulares de glioma humano e culturas primárias de células de glioma derivadas de biópsias de glioblastoma multiforme humano in vitro (835). Complementando esses achados, um estudo in vivo mostrou que o tratamento combinado com Δ9-THC (15 mg / kg / dia) e temozolomida (5 mg / kg / dia) reduziu o crescimento de xenoenxertos de tumor de glioma em camundongos de forma sinérgica (835).
Dados clínicos
Existe apenas um relato de um estudo clínico de Δ9-THC para tratar o câncer (836). Neste estudo piloto não controlado por placebo, nove doentes com glioblastoma multiforme que falharam em terapêutica cirúrgica e radioterapia padrão, tinham evidência clara de progressão tumoral e tinham uma pontuação mínima de 60 Karnofsky tratada com 20 – 40 µg Δ9THC por via intratumoral dia (com doses até 80 – 180 µg Δ9-THC por dia). A duração mediana do tratamento foi de 15 dias (836). Enquanto a administração intra-tumoral de Δ9-THC parece ser bem tolerada, o efeito do Δ9-THC na sobrevida do paciente não foi significativamente diferente do observado em outros estudos utilizando agentes quimioterápicos, como temozolomida ou carmustina (837,838). No entanto, in vitro, o Δ9-THC inibiu a proliferação e diminuiu a viabilidade de células tumorais isoladas de biópsias de glioblastoma, mais provavelmente através de uma combinação de parada do ciclo celular e apoptose (836.839). Além disso, os resultados de um estudo in vitro separado sugerem que o CBD aumentou os efeitos inibitórios do Δ9-THC na proliferação e sobrevivência de células de glioblastoma humano (839).
Apesar das evidências apresentadas nesses e em outros estudos, há um consenso geral de que o Δ9-THC não seria considerado o mais apropriado agonista de CB em estratégias antitumorais, especialmente se administrado sistemicamente, devido à sua alta hidrofobicidade, potência agonista relativamente baixa, e suas conhecidas propriedades psicoativas (814.840.841). Ainda há muito a ser conhecido em relação a fatores como os níveis de expressão dos canabinóides em diferentes tipos de câncer, os efeitos de diferentes canabinóides em diferentes tipos de células cancerígenas, a identificação de fatores que conferem resistência ao tratamento com canabinóides e as abordagens mais eficientes. aumentando a atividade anti-tumoral canabinóide, seja sozinho ou em combinação com outras terapias (828,840). Além disso, o aparente efeito bifásico dos canabinóides destaca ainda mais a necessidade de estudos dose-resposta mais abrangentes (842).
