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Cada vez mais estudos científicos demonstram o potencial da cannabis medicinal no tratamento da epilepsia, incluindo formas graves (e raras) como a Síndrome de Lenoxx Gastaut (SLG). A SLG é uma encefalopatia epilética crônica grave caracterizada por múltiplas crises convulsivas, eletroencefalograma anormal e prejuízos cognitivos e intelectuais [1].
A síndrome costuma afetar crianças antes dos sete anos, que podem apresentar convulsões tônicas ao acordar e convulsões atônicas generalizadas. Estas últimas são extremamente preocupantes, pois podem gerar perda de consciência total e quedas, gerando sérios danos a saúde [1].
A terapia atual mais utilizada para manejo da SLG consiste no uso de medicamentos anticonvulsivantes como lamotrigina, topiramato, felbamato, rufinamida, entre outros. No entanto, o controle das crises e os resultados cognitivos em longo prazo não são satisfatórios nesses pacientes, mesmo com a adoção de múltiplas estratégias terapêuticas [2].
Neste contexto, recentes estudos realizados com a cannabis medicinal e seus derivados (canabidiol) trazem nova esperança aos portadores da síndrome, colocando a planta em destaque na busca pelo desenvolvimento de novas terapias adjuvantes mais eficazes.
Canabidiol e a Síndrome de Lenoxx Gastaut
O canabidiol (CBD) é o segundo fitocanabinoide mais abundante na cannabis e suas ações no tratamento de convulsões vêm sendo amplamente estudadas e consolidadas.
Atualmente, o CBD em sua forma purificada tem o uso aprovado nos EUA para tratamento de convulsões associadas à SLG, síndrome de Dravet e complexo da esclerose tuberosa em pacientes com um ano ou mais. No Reino Unido, e União Europeia, seguem as mesmas indicações, mas para crianças acima de dois anos [2].
Estudos indicam que o CBD não atua diretamente em receptores canabinoideis do tipo CB1 ou CB2 em concentrações fisiologicamente alcançáveis. Por outro lado, a ação anticonvulsivante demonstrada em estudos in vitro e em ensaios clínicos [3 – 6] parece ocorrer por meio de outros receptores associados ao sistema endocanabinoide, como receptores TRPV-1, receptores GP55, entre outros [7,8].
Em estudos clínicos, a utilização do CBD foi capaz de reduzir significativamente a frequência de convulsões quando comparada ao grupo placebo em pacientes portadores de SLG [3, 9]. No entanto, ainda faltam estudos que demonstrem a segurança e eficácia do CBD em longo prazo no tratamento da SLG.
Estudo de longo prazo demonstra eficácia e segurança no uso do CBD
Com o intuito de verificar a segurança e eficácia do CBD pesquisadores realizaram um estudo de extensão aberta de longo prazo em pacientes portadores de SLG [2].
Foram investigados pacientes que completaram satisfatoriamente outras duas pesquisas clínicas de curto prazo [3, 9]. Ao todo, foram incluídos 366 pacientes na pesquisa, os quais receberam CBD altamente purificado titulado para uma dose de manutenção de 20 mg/kg/dia durante as primeiras duas semanas. Com base na resposta e tolerabilidade, o CBD pode ser reduzido ou aumentado para no máximo 30 mg/kg/dia [2].
Todos os pacientes apresentavam diagnóstico clínico de SLG não controlado, histórico de registros de EEG e a presença de duas ou mais convulsões por semana [2]. A duração média do tratamento analisado foi de 1090 a 826 dias, com uma dose média de 24mg/kg/dia de CBD purificado.
O CBD foi capaz de reduzir de forma sustentada as crises convulsivas
Ao analisar os resultados, os pesquisadores encontraram resultados semelhantes aos estudos de curta duração quanto à eficácia e segurança no uso do CBD [2].
O CBD foi capaz de diminuir a frequência de quedas e crises convulsivas de forma sustentada em até 156 semanas de tratamento. As reduções percentuais medianas variaram de 48% a 71% para convulsões e 48% a 68% para convulsões totais ao longo do período analisado. Além disso, doses acima de 20 mg/kg/dia tiveram tolerabilidade aceitável e não surgiram novos problemas de segurança [2].
Foram relatados eventos adversos na maioria dos pacientes, que incluíram sonolência, diarreia, estado febril, diarreia e convulsões. Destes, 42% foram considerados graves e em 12% dos casos foi necessária a interrupção do estudo [2].
Enzimas hepáticas também apresentaram alteração em 15% dos pacientes, no entanto, uma grande parcela destes estava fazendo uso concomitante de ácido valpróico. Os pesquisadores concluíram ainda que essas elevações parecem se resolver espontaneamente ou com mudanças na medicação, sugerindo que a descontinuação ou redução da dose de CBD, ou descontinuação de ácido valpróico normalizariam os níveis enzimáticos [2].
Outro fator bastante significativo foi a consistência da dose utilizada ao longo das semanas. Em geral, a cada 12 semanas a dose não precisou ser alterada, o que demonstra que o CBD não apresentou tolerância durante o período analisado. Os resultados positivos quanto à redução de frequência de crises convulsivas foi mantida mesmo seu aumento da dosagem [2].
É necessário destacar que o estudo em questão apresenta limitações importantes, como a falta de um braço controle e o uso concomitante de outras terapias anticonvulsivantes pelos pacientes analisados. No entanto, os dados encontrados na pesquisa corroboram com resultados anteriores de estudos mais bem controlados, mas de curta duração [2].
Em resumo, os achados evidenciam mais uma vez a importância do CBD como ferramenta terapêutica para o tratamento de casos de epilepsia grave e renovam a esperança por terapias mais eficazes e que tragam mais qualidade de vida aos pacientes.
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Referências
[1] Al-Banji MH, Zahr DK, Jan MM. Lennox-Gastaut syndrome. Management update. Neurosciences (Riyadh). 2015 Jul;20(3):207-12. doi: 10.17712/nsj.2015.3.20140677.
[2] Patel AD, Mazurkiewicz-Bełdzińska M, Chin RF, Gil-Nagel A, Gunning B, Halford JJ, Mitchell W, Scott Perry M, Thiele EA, Weinstock A, Dunayevich E, Checketts D, Devinsky O. Long-term safety and efficacy of add-on cannabidiol in patients with Lennox-Gastaut syndrome: Results of a long-term open-label extension trial. Epilepsia. 2021 Sep;62(9):2228-2239. doi: 10.1111/epi.17000.
[3] Devinsky O, Patel AD, Cross JH, Villanueva V, Wirrell EC, Privitera M, Greenwood SM, Roberts C, Checketts D, VanLandingham KE, Zuberi SM; GWPCARE3 Study Group. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome. N Engl J Med. 2018 May 17;378(20):1888-1897. doi: 10.1056/NEJMoa1714631.
[4] Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, Scheffer IE, Thiele EA, Wright S; Cannabidiol in Dravet Syndrome Study Group. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017 May 25;376(21):2011-2020. doi: 10.1056/NEJMoa1611618.
[5] Kaplan JS, Stella N, Catterall WA, Westenbroek RE. Cannabidiol attenuates seizures and social deficits in a mouse model of Dravet syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 17;114(42):11229-11234. doi: 10.1073/pnas.1711351114.
[6] Jones NA, Hill AJ, Smith I, Bevan SA, Williams CM, Whalley BJ, Stephens GJ. Cannabidiol displays antiepileptiform and antiseizure properties in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Feb;332(2):569-77. doi: 10.1124/jpet.109.159145.
[7] Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 16;103(20):7895-900. doi: 10.1073/pnas.0511232103.
[8] Amin MR, Ali DW. Pharmacology of Medical Cannabis. Adv Exp Med Biol. 2019;1162:151-165. doi: 10.1007/978-3-030-21737-2_8.
[9] Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, Lyons PD, Taylor A, Roberts C, Sommerville K; GWPCARE4 Study Group. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1085-1096. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30136-3.