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A “Cannabis”, estigmatizada pelo seu uso irrestrito, tem chamado a atenção de pesquisadores por apresentar mais de 100 compostos fitocanabinóides distintos que interagem com o sistema endocanabinóide. Alguns de seus compostos têm ganhado destaque na literatura científica por contribuir no tratamento de diversas doenças [1].
A Ciência tem se esforçado em entender como os canabinóides atuam no tratamento da osteoporose. A seguir, vamos compreender o que a literatura tem a dizer sobre isso.
Fisiologia Óssea
O osso é constantemente remodelado por um processo envolvendo os osteoblastos e sua forma mais amadurecida, os osteócitos. Por sua vez, os osteoclastos estão envolvidos na reabsorção óssea. Esse processo ocorre com a ativação do receptor do ligante do fator nuclear kB (RANKL), que é produzido pelos osteoblastos/osteócitos, se ligando ao receptor RANK [2], etapa fundamental para a reabsorção óssea.
A osteoporose é um distúrbio que causa prejuízo ósseo pela perda de sua resistência, elevando o risco de fratura. O envelhecimento é o principal fator contribuinte para o desenvolvimento de osteoporose, principalmente o envelhecimento feminino, pela ação que o estrogênio desempenha na inibição da atividade dos osteoclastos.
Receptores Endocanabinóides e Saúde Óssea
Os efeitos fisiológicos da cannabis são exercidos, principalmente, através do sistema endocanabinóide, mais precisamente através dos receptores: acoplados à proteína G canabinóide 1 (RCB1), e canabinóide 2 (RCB2). O RCB1 é o receptor acoplado à proteína G mais expressos no sistema nervoso central, especialmente no córtex cerebral, gânglios da base, hipocampo e cerebelo [3].
Há dois ligantes muito estudados do sistema endocanabinóide, sendo eles: N-araquidonoil-etanolamina (anandamida) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG) [4]. Ambos os ligantes estão ligados na regulação óssea e são produzidos pelos osteoblastos e osteoclastos [5]
O RCB1 atua no sistema nervoso central e periférico. Quando ativado, causa o acoplamento a proteínas efetoras intracelulares, resultando em benefício terapêutico [6]. Uma importante atuação do RCB1 na terapêutica da osteoporose está relacionada à modulação de neurotransmissores excitatórios e inibitórios, influenciando formação e reabsorção óssea [7].
O RCB2, embora não expresso no cérebro, mas muito expresso em células imunes, tem se mostrado mais influente na dor e inflamação, a artrite, o vício, a neuroproteção, o câncer e a regeneração óssea, além de atuar em outros processos terapêuticos [8,9].
Um estudo clínico verificou a influência de fatores genéticos na osteoporose. Nesse estudo, os pesquisadores tinham como premissa a atuação de genes para os receptores canabinóides 1 e 2 na susceptibilidade à osteoporose de mulheres na menopausa. De fato, foi demonstrado uma associação significante de polimorfismo para o gene canabinóide 2 no cromossomo humano 1p36 [10].
O uso de compostos Cannabis para o tratamento da osteoporose
Nos últimos anos aumentou consideravelmente o interesse pelo potencial terapêutico da cannabis em diversas patologias. Partindo do pressuposto que a osteoporose está relacionada com receptores endocanabinóides, acredita-se que o uso da cannabis pode apresentar algum efeito terapêutico para o tratamento da osteoporose também.
Dos mais de 100 compostos canabinóides encontrados na cannabis, dois chamam a atenção de pesquisadores para fins terapêuticos. São eles o Δ9‑Tetrahidrocanabinol (THC) e o Canabidiol (CBD). O THC apresenta efeitos psicoativos, e age como um agonista parcial do RCB1 no sistema nervoso central e do RCB2 no sistema imune [1].
Diferente do THC, o CBD não apresenta efeitos psicoativos, porém é eficaz em diversas condições como ansiedade, dor neuropática e epilepsia [11,12]. A literatura indica o CBD como um fármaco mais útil, que causa menos efeitos colaterais em comparação ao THC [12].
No entanto, é importante não confundir o uso terapêutico de compostos da cannabis com o fumo da planta. Há evidências que o uso recreativo e excessivo de cannabis pode, inclusive, acelerar a osteoporose [13].
Um estudo de revisão recém-publicado, avaliou 29 artigos com a temática do uso dos compostos de cannabis para o tratamento de osteoporose. Neste estudo os pesquisadores apontaram que há, ainda, muitas incertezas sobre o potencial benéfico do THC para o tratamento osteoporose [1]. A literatura ainda está caminhando para o seu entendimento. Entretanto, ao apontar sobre os benefícios do CBD na osteoporose, a revisão indica que o composto da cannabis pode potencializar o seu tratamento, melhorando a saúde óssea [1].
O uso de THC e CBD em doenças ósseas
Um estudo realizado em roedores com fratura femoral, verificou o efeito dos compostos de cannabis isoladamente (THC e CBD) em comparação a uma solução salina. A pesquisa demonstrou que ambos os canabinóides reduzem o tamanho da calosidade da fratura com 4 semanas de uso com composto, sugerindo uma aceleração no processo de cicatrização óssea.
No estudo, o CBD foi capaz de melhorar as propriedades biomecânicas dos fêmures após 8 semanas da fratura, quando o calo cartilaginoso já havia sido substituído por osso. Esse resultado não foi encontrado nos animais que fizeram uso de THC [14].
A combinação dos compostos de THC e CBD tem sido recomendada para uso terapêutico [15]. O mesmo estudo que avaliou os compostos isolados em roedores com fratura de fêmur, realizou um segundo experimento com uma mistura dos compostos.
Em um segundo experimento do mesmo estudo, foi constatado que a combinação de THC e CBD modifica os efeitos do CBD isolado, aumentando a rigidez em 8 semanas após a fratura e aumento da resistência óssea com 6 semanas do protocolo. Os autores apontam que a mistura desses compostos tem ganhado atenção na literatura no alívio da dor neuropática, sendo o THC o principal ativo da mistura, e o CBD atenuando os efeitos adversos psicotrópicos do THC, porém em seu estudo o CBD isolado pareceu ser mais vantajoso [15].
Outro estudo em roedores, verificando a eficácia de diferentes doses de CBD (0.5 ou 5mg/kg/day) em modelo de lesão da medula espinhal, demonstrou que o tratamento com a dosagem maior de CBD foi capaz de elevar os níveis séricos de osteocalcina, reduziu os níveis séricos de Telopeptídeos reticulados C-terminal de colágeno tipo I, além de melhorar a densidade mineral óssea da tíbia e fêmur dos animais com lesão da medula espinhal [2].
O tratamento com alta dose de CBD esteve envolvido, ainda, com a maior expressão de genes envolvidos com a osteoblastogênese, e supressão de genes relacionados com a osteoclastogênese [2].
Sendo assim, a literatura tem evoluído no entendimento de como os compostos de cannabis podem contribuir no tratamento de osteoporose e outras doenças ósseas. Entretanto, é preciso ter cautela ao afirmar os benefícios de seu uso terapêutico para esta finalidade, pois há a necessidade de mais estudos, principalmente ensaios clínicos.
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Referências:
[1] Clouse G, Penman S, Hadjiargyrou M, et al. Examining the role of cannabinoids on osteoporosis: a review. Arch Osteoporos 2022; 17: 1–14. doi:10.1007/s11657-022-01190-x
[2] Li D, Lin Z, Meng Q, et al. Cannabidiol administration reduces sublesional cancellous bone loss in rats with severe spinal cord injury. Eur J Pharmacol 2017; 809: 13–19. doi:10.1016/j.ejphar.2017.05.011
[3] Li X, Shen L, Hua T, et al. Structural and Functional Insights into Cannabinoid Receptors. Trends Pharmacol Sci 2020; 41: 665–677. doi:10.1016/J.TIPS.2020.06.010
[4] Di Marzo V, Piscitelli F. The Endocannabinoid System and its Modulation by Phytocannabinoids. Neurotherapeutics 2015; 12: 692. doi:10.1007/S13311-015-0374-6
[5] Bab I, Zimmer A. Cannabinoid receptors and the regulation of bone mass. Br J Pharmacol 2008; 153: 182. doi:10.1038/SJ.BJP.0707593
[6] Al-Zoubi R, Morales P, Reggio PH. Structural insights into cb1 receptor biased signaling. Int J Mol Sci 2019; 20: 1–24. doi:10.3390/ijms20081837
[7] Robson PJ. Therapeutic potential of cannabinoid medicines. Drug Test Anal 2014; 6: 24–30. doi:10.1002/DTA.1529
[8] Atwood BK, Straiker A, Mackie K. CB2: Therapeutic target-in-waiting. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012; 38: 16. doi:10.1016/J.PNPBP.2011.12.001
[9] Morales P, Hernandez-Folgado L, Goya P, et al. Cannabinoid receptor 2 (CB2) agonists and antagonists: a patent update. https://doi.org/101080/1354377620161193157 2016; 26: 843–856. doi:10.1080/13543776.2016.1193157
[10] Karsak M, Cohen-Solal M, Freudenberg J, et al. Cannabinoid receptor type 2 gene is associated with human osteoporosis. Hum Mol Genet 2005; 14: 3389–3396. doi:10.1093/HMG/DDI370
[11] Meissner H, Cascella M. Cannabidiol (CBD). StatPearls 2020;
[12] Urits I, Gress K, Charipova K, et al. Use of cannabidiol (CBD) for the treatment of chronic pain. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2020; 34: 463–477. doi:10.1016/j.bpa.2020.06.004
[13] Sophocleous A, Robertson R, Ferreira NB, et al. Heavy Cannabis Use Is Associated With Low Bone Mineral Density and an Increased Risk of Fractures. Am J Med 2017; 130: 214–221. doi:10.1016/j.amjmed.2016.07.034
[14] Kogan NM, Melamed E, Wasserman E, et al. Cannabidiol, a major non-psychotropic cannabis constituent enhances fracture healing and stimulates lysyl hydroxylase activity in osteoblasts. J Bone Miner Res 2015; 30: 1905–1913. doi:10.1002/JBMR.2513
[15] Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Oromucosal Δ9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathic pain associated with multiple sclerosis: An uncontrolled, open-label, 2-year extension trial. Clin Ther 2007; 29: 2068–2079. doi:10.1016/j.clinthera.2007.09.013