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O canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC) são, sem dúvidas, os grandes protagonistas quando o assunto é cannabis medicinal e suas aplicações terapêuticas.
O número de estudos realizados tem crescido exponencialmente, principalmente em relação a estes dois compostos, aumentando muito o conhecimento atual sobre as suas ações e potenciais benefícios em diversas doenças e condições.
No entanto, pouco se sabe ainda sobre os mecanismos a nível molecular de como essas substâncias realmente agem no corpo para desempenhar seus papeis. Dessa forma, pesquisadores tem investido tempo e conhecimento para pesquisar potenciais novos alvos moleculares pelos quais substâncias como o THC atuam.
Novo estudo demonstra as ações do THC ao nível molecular
O THC é o principal composto psicoativo da cannabis medicinal, mas que também possui efeitos terapêuticos a depender dos seus níveis. Entender seus mecanismos de ação no organismo ao nível molecular é fundamental para ajudar a administrar o THC com mais eficiência em contextos terapêuticos.
Em nova pesquisa, cientistas investigaram a interação do THC com diferentes proteínas, principalmente em uma chamada autotaxina (ATX) [1]. A ATX é uma glicoproteína extracelular que atua hidrolisando (ou “quebrando”) a molécula de lisofosfatidilcolina (LPC) em ácido lisofosfatídico (LPA) [2].
Esse eixo de sinalização ATX-LPA é de suma importância para a homeostase lipídica em humanos, assim como para diversos outros processos fisiológicos. O eixo ATX-LPA está ligado ao desenvolvimento vascular e neuronal, dor neuropática, fibrose e doenças imunomediadas, incluindo artrite reumatoide, esclerose múltipla, aterosclerose e até mesmo o câncer [2].
O gene que codifica a proteína ATX (Enpp2) está entre os genes mais regulados no câncer de mama metastático, enquanto a sinalização ATX-LPA é correlacionada positivamente com a agressividade de diversos outros tipos de câncer, como melanoma, ovário, tireoide, pulmão, glioblastoma, entre outros [3]. Portanto, a ATX, assim como o eixo ATX-LPA são importantes alvos para o desenvolvimento de novos fármacos.
O THC inibe a atividade da ATX
No recente estudo, descobriu-se que o THC é capaz de inibir a atividade da ATX in vitro. Para isso, o grupo de pesquisa buscou conhecer a estrutura tridimensional do THC quando ligado à ATX por meio de tecnologias como a cristalografia macromolecular. Assim, foi possível estabelecer a base molecular de como o THC inibe a ATX [1].
Outros experimentos celulares confirmaram esse efeito inibitório, revelando uma redução significativa do LPA internalizado na presença de THC. Ou seja, o eixo ATX-LPA estava significativamente reduzido. Esses resultados estabelecem uma interação funcional do THC nessa sinalização e destacam novos aspectos da terapia com a cannabis medicinal [1].
Futuras implicações clínicas das descobertas
Como mencionado, disfunções no eixo ATX-LPA estão correlacionadas como diversa doenças, como na fibrose pulmonar idiopática. Atualmente, estão em fase de desenvolvimento moléculas inibidoras direcionadas para a proteína ATX [4].
No entanto, alguns estudos foram inclusive descontinuados devido a preocupações relacionadas aos riscos e benefícios das potenciais terapias. Acredita-se que inibidores que atuem reduzindo muito os níveis de LPA possam trazer consequências a diversas outras funções fisiológicas, fugindo dos objetivos terapêuticos [4].
Conforme o estudo, o THC é apenas um inibidor parcial do eixo, o que poderia minimizar os prejuízos da inibição completa sem prejudicar a eficácia terapêutica para o tratamento da fibrose pulmonar. Além disso, o THC possui a vantagem de ultrapassar a barreira hematoencefálica, tornando-o um excelente candidato para tratamento de doenças neurais, as quais a ATX também está envolvida [1].
Outro exemplo de aplicabilidade do THC neste contexto é o tratamento do glaucoma. Recentes descobertas apontam que pessoas diagnosticadas com glaucoma primário de ângulo aberto tem níveis elevados de ATX, LPC e LPA [5]. Em outros estudos pré-clínicos verificou-se que a inibição de ATX em coelhos foi capaz de diminuir a pressão intraocular [6]. Dessa forma, o THC poderia beneficiar estes pacientes reduzindo a pressão intraocular por meio da inibição de ATX.
Estas são algumas possibilidades de aplicações futuras dos resultados da pesquisa. Identificar a proteína ATX como um alvo de ligação do THC expande ainda mais o conhecimento sobre este canabinoide e fornece mais dados sobre seus possíveis efeitos terapêuticos ao nível molecular.
É preciso ressaltar que estudos in vivo são necessários para confirmar os achados e que a ligação entre a ATX e o THC está ligada aos possíveis efeitos terapêuticos. O THC tem como principal alvo no corpo humano os receptores canabinoides CB1 e CB2, e investigações mais aprofundadas ajudarão a determinar o potencial adicional dos canabinoides para pesquisa médica e desenvolvimento de novos medicamentos.
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Referências:
[1] Eymery MC, McCarthy AA, Hausmann J. Linking medicinal cannabis to autotaxin-lysophosphatidic acid signaling. Life Sci Alliance. 2023 Jan 9;6(2):e202201595. doi: 10.26508/lsa.202201595.
[2] Moolenaar WH, Perrakis A. Insights into autotaxin: how to produce and present a lipid mediator. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 Sep 14;12(10):674-9. doi: 10.1038/nrm3188.
[3] Samadi N, Bekele R, Capatos D, Venkatraman G, Sariahmetoglu M, Brindley DN. Regulation of lysophosphatidate signaling by autotaxin and lipid phosphate phosphatases with respect to tumor progression, angiogenesis, metastasis and chemo-resistance. Biochimie. 2011 Jan;93(1):61-70. doi: 10.1016/j.biochi.2010.08.002
[4] Zulfikar S, Mulholland S, Adamali H, Barratt SL. Inhibitors of the Autotaxin-Lysophosphatidic Acid Axis and Their Potential in the Treatment of Interstitial Lung Disease: Current Perspectives. Clin Pharmacol. 2020 Jul 13;12:97-108. doi: 10.2147/CPAA.S228362
[5] Ho LTY, Osterwald A, Ruf I, Hunziker D, Mattei P, Challa P, Vann R, Ullmer C, Rao PV. Role of the autotaxin-lysophosphatidic acid axis in glaucoma, aqueous humor drainage and fibrogenic activity. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Jan 1;1866(1):165560. doi: 10.1016/j.bbadis.2019.165560
[6] Iyer P, Lalane R 3rd, Morris C, Challa P, Vann R, Rao PV. Autotaxin-lysophosphatidic acid axis is a novel molecular target for lowering intraocular pressure. PLoS One. 2012;7(8):e42627. doi: 10.1371/journal.pone.0042627
