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Não é novidade que o canabidiol (CBD) vem sendo extensamente estudado e testado para o tratamento da epilepsia. Inúmeros estudos clínicos comprovam a eficácia do CBD, principalmente no tratamento de casos graves de epilepsia refratária, como a síndrome de Dravet.
Apesar dos avanços, pouco se sabe sobre os mecanismos neurais pelos quais o CBD atua no sistema nervoso central (SNC). Em recente estudo científico publicado na prestigiada revista Neuron, pesquisadores avançaram um pouco mais nessa compreensão e revelaram, em parte, o mecanismo de ação do CBD no controle de crises convulsivas em modelos de roedores [4].
Mecanismos fisiopatológicos da epilepsia
Para entendermos com o CBD age nessa situação, é preciso antes compreender um pouco sobre as bases fisiopatológicas da epilepsia. De acordo com estudos científicos em humanos e roedores, a epilepsia é resultado de um desequilíbrio entre excitação e inibição sináptica em diferentes regiões do SNC mediados, principalmente, pela sinalização glutamatérgica e GABAérgica [1].
A regulação desses processos pode passar pela atuação de microcircuitos neurais presentes no SNC, conhecidos como feed-forward inhibition, feedback inhibition, counter-inhibition e local recurrent excitatory circuits [1]. De maneira simplificada e segundo o conhecimento científico atual, alterações nesses microcircuitos parecem estar ligadas ao desenvolvimento dos distúrbios epilépticos e desencadeamento de episódios convulsivos [1].
Por outro lado, outros mecanismos podem estar relacionados à gênese da epilepsia, principalmente àqueles relacionados com a perda seletiva e progressiva de interneurônios GABAérgicos e aumento da atividade glutamatérgica [2].
Por fim, devido às extensas aplicações de derivados canabinoides como forma de tratamento para a epilepsia, acredita-se que a presença de compostos derivados da Cannabis (como o CBD) possa interferir nas atividades excitatórias e inibitórias sinápticas [3].
Dessa forma, o CBD poderia atuar nos microcircuitos neuronais, restabelecendo, em parte, a atividade neuronal excitatória/inibitória. Entretanto, como isso ocorre e quais os mecanismos atuantes para o controle de distúrbios epilépticos, ainda é um algo nebuloso.
Novas descobertas relacionadas à ação do CBD na epilepsia
Para aprofundar o conhecimento na área, pesquisadores do Departamento de Fisiologia & Neurociência da Universidade de Nova Iorque desenvolveram um estudo em modelo de roedores com a finalidade de entender como o CBD atua em vias neurais e como ocorre a regulação da excitabilidade dessas células pelo composto [4].
Além disso, o estudo objetivou compreender se o CBD afeta a excitabilidade e a força sináptica neural, e como essa sinalização se comporta após casos de convulsões repetidas ou epilepsia crônica [4].
Para isso, o grupo de pesquisa desenvolveu uma série de experimentos em modelos de roedores geneticamente modificados para não expressar o receptor GPR55, um dos receptores de atuação do CBD no SNC [4]. Além disso, foram realizadas análises em culturas de células de neurônios do hipocampo. Para indução de convulsões, foi utilizada a droga pentilenotetrazol (PTZ), um agente convulsivo amplamente utilizado em modelos experimentais [4].
Mecanismo de ação do CBD na epilepsia
Dentre os principais resultados obtidos no estudo, descobriu-se que o hipocampo, um dos principais impulsionadores das convulsões no lobo temporal, é uma região cerebral com alta densidade de receptores GPR55, principalmente nas camadas piramidais CA1 e CA3 [4].
Nessa região cerebral, o estudo evidenciou que os receptores GPR55 parecem modular os efeitos anticonvulsivantes do CBD, sendo que a administração de 200 mg/kg do composto foi eficaz em reduzir os efeitos convulsivos provocados nos modelos experimentais [4].
Fisiologicamente, um composto chamado lisofosfatidilinosol (um fosfolipídio de membrana endógeno – LPI) atua como agonista do receptor GPR55, aumentando a excitação sináptica em regiões do hipocampo. Essa ação excitatória do LPI ocorre por intermédio da liberação de cálcio intracelular (o mesmo mecanismo envolvido na liberação de neurotransmissores), desencadeando aumento transitório da transmissão glutamatérgica [4].
Além disso, quando o LPI ativa o GPR55 na sinapse, gera em consequência um enfraquecimento dos mecanismos de inibição neural. O balanço entre excitação e inibição neuronal é fundamental para manter a estabilidade na atividade do SNC. Se houver somente aumento da excitabilidade, podem ser deflagradas crises convulsivas [4].
Portanto, a interação pré-sináptica exacerbada de LPI-GPR55 e o aumento da liberação de glutamato como consequência, pode criar um mecanismo “perigoso” e ‘’vicioso’’ que gera quadros de epilepsia refratária [4].
No entanto, a pesquisa descobriu de forma pioneira que o CBD atua justamente sobre a interação LPI-GPR55. Resumidamente, os achados indicam que o CBD inibiu a ação decorrente do GPR55 impulsionada pelo LPI, estabilizando a relação excitação/inibição e diminuindo o quadro que favorecia a hiperexcitabilidade neuronal [4].
Apesar de a pesquisa ter sido desenvolvida utilizando modelos animais como metodologia, acredita-se que o mesmo mecanismo ocorra em humanos devido à similaridade de resposta gerada pelo uso terapêutico do CBD. No entanto, mais pesquisas são necessárias para transpor como total certeza os resultados para humanos.
Estes resultados consolidam mais uma vez a importância de compostos canabinoides como opção terapêutica para o tratamento da epilepsia. São novas descobertas que possibilitam o desenvolvimento ainda mais aprimorado de estratégias terapêuticas que levam em consideração a ação celular do CBD.
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Referências:
[1] Paz JT, Huguenard JR. Microcircuits and their interactions in epilepsy: is the focus out of focus? Nat Neurosci 2015; 18: 351–359. doi:10.1038/nn.3950
[2] Noebels JL, Avoli M, Rogawski M, et al. “Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies” Workshop. Epilepsia 2010; 51: 1–5. doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02792.x
[3] Rosenberg EC, Tsien RW, Whalley BJ, et al. Cannabinoids and Epilepsy. Neurotherapeutics 2015; 12: 747. doi:10.1007/S13311-015-0375-5
[4] Evan Rosenberg AC, Chamberland S, Bazelot M, et al. Cannabidiol modulates excitatory inhibitory ratio to counter hippocampal hyperactivity. Neuron 2023; 0. doi:10.1016/J.NEURON.2023.01.018
