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O sistema endocanabinoide e os transtornos psicóticos
Há evidências crescentes que implicam o sistema endocanabinóide na esquizofrenia e na psicose (676). Por exemplo, os níveis de anandamida foram relatados como significativamente elevados no líquido cefalorraquidiano e no soro de pacientes com estados iniciais prodrômicos de psicose (677). Além disso, os níveis de anandamida também estavam elevados no líquido cefalorraquidiano e no soro de pacientes sem psicose com esquizofrenia ativa (678,679). Estudos post-mortem investigando as densidades de receptores CB1 nos cérebros de pacientes esquizofrênicos também observaram uma sobrerregulação dos níveis de receptores CB1 nas regiões frontais e do cérebro do cíngulo, áreas do cérebro tipicamente afetadas na esquizofrenia (676). Embora o papel preciso do sistema endocanabinóide na psicose e na esquizofrenia ainda não tenha sido completamente elucidado, parece que esses distúrbios psiquiátricos são acompanhados por alterações nos níveis de endocanabinoides, como anandamida, bem como mudanças no nível de expressão do receptor CB1. Embora continue por confirmar, uma hipótese sustenta que o sistema endocanabinóide pode funcionar como um mecanismo de retroalimentação, regulando negativamente a liberação de dopamina e atenuando a atividade hiperdopaminérgica observada nos cérebros de indivíduos esquizofrênicos (676,680).
Transtornos por uso de substâncias e transtornos psicóticos
Curiosamente, pacientes com doenças mentais graves, como a esquizofrenia, são conhecidos por apresentarem altos índices de transtornos por uso de substâncias, sendo a maconha uma das substâncias mais frequentemente utilizadas ou mal utilizadas por essa população (681.682). Duas hipóteses concorrentes tentaram explicar por que pacientes com doenças mentais graves, como a esquizofrenia, também apresentam abuso de substâncias co-mórbidas. A hipótese da “automedicação”, no contexto dos transtornos psiquiátricos, postula que aqueles que sofrem de tais transtornos (por exemplo, esquizofrênicos) consomem cannabis para aliviar sintomas psicopatológicos específicos ou, alternativamente, para diminuir os efeitos colaterais resultantes do uso de medicamentos ( 682.683). Embora a hipótese da “auto-medicação” apresente uma explicação atraente, interessante e atraente para entender por que os esquizofrênicos têm transtornos de abuso de substâncias co-mórbidas, a hipótese parece ter caído em desuso (684). Por outro lado, a hipótese de “vulnerabilidade à adicção” alega que a vulnerabilidade ao abuso de substâncias e os sintomas esquizofrênicos compartilham uma neuropatologia comum (685). Em outras palavras, esta hipótese baseia-se na idéia de que certas alterações patológicas na estrutura e na função do cérebro predisporão certos indivíduos a desenvolver tanto a esquizofrenia quanto os distúrbios do abuso de substâncias.
Cannabis / THC e psicose
Independentemente de qual hipótese é correta, existem muitas evidências científicas que sugerem uma associação positiva entre o uso de cannabis e o desenvolvimento de psicose, especialmente em pessoas suscetíveis a transtornos psicóticos, mas também em adolescentes (138,139,141,143,144). Além disso, estudos clínicos controlados realizados em pacientes sem história de transtornos psicóticos relataram a manifestação de sintomas semelhantes à esquizofrenia transitória induzida pela administração intravenosa de Δ9-THC (140). Da mesma forma, a administração intravenosa de Δ9-THC em esquizofrênicos foi associada à exacerbação transitória de sintomas psicóticos centrais (139).
Fatores genéticos
Diversos estudos investigaram a influência de fatores genéticos potenciais no desenvolvimento de psicose e esquizofrenia e, mais especificamente, em função da interação com o uso de cannabis. Alguns estudos concentraram-se no papel dos polimorfismos genéticos no gene catecol-O-metiltransferase (COMT) (686.687.688.689.690), e outros se concentraram em polimorfismos no gene AKT1 (691 692 693). Em conjunto, os dados desses estudos sugerem fortemente que os polimorfismos de nucleotídeo único nos genes COMT ou AKT1 interagem com o uso de cannabis para prever a idade de início, bem como a probabilidade de desenvolver psicose ou esquizofrenia em indivíduos vulneráveis. Por favor, consulte a seção 7.7.3 para obter informações adicionais sobre os efeitos psiquiátricos adversos associados ao uso de cannabis e canabinóides psicoativos (como o THC), e o papel da predisposição genética para o risco de desenvolver um distúrbio psicótico. Os resultados apresentados acima e na seção 7.7.3 sugerem que o uso de cannabis, assim como a exposição apenas ao Δ9-THC, não seria benéfico, e de fato seria realmente prejudicial para aqueles que podem estar sofrendo de transtornos psicóticos, ou que podem tem uma predisposição genética ou história familiar de psicose ou esquizofrenia.
Cannabidiol
Vários estudos pré-clínicos e clínicos sugeriram que, em contraste com o THC, outros canabinóides, como o canabidiol (CBD), podem, de fato, ter propriedades antipsicóticas e podem beneficiar pacientes psicóticos (694,695). Por exemplo, estudos em certos modelos de rato e rato de psicose sugerem que o CBD (em doses de 15 – 60 mg / kg) reduz efeitos comportamentais do tipo psicótico de uma maneira comparável àquela observada com drogas antipsicóticas atípicas (696.697). Além disso, um estudo clínico mostrou que o pré-tratamento de um pequeno número de indivíduos humanos com CBD (5 mg i.v.), mas não placebo, diminuiu o surgimento de sintomas psicóticos 30 min após a administração i.v. administração de Δ9-THC (105). Em contraste, um estudo naturalístico dos usuários de cannabis não mostrou diferenças na prevalência de sintomas semelhantes aos psicóticos entre os indivíduos que relataram fumar cannabis contendo níveis “lentos” ou “altos” de CBD; no entanto, os autores mencionam uma série de fatores de confusão, incluindo a falta de ajuste para o consumo de álcool que poderia ajudar a explicar essa aparente inconsistência (656). Um estudo transversal, baseado na Internet, de 1 877 indivíduos que tinham um histórico consistente de consumo de cannabis, relatou que os indivíduos que consumiram cannabis com uma proporção maior de CBD para THC relataram ter menos episódios psicóticos; no entanto, os autores observaram que os efeitos observados foram sutis (113). Além disso, o estudo foi dificultado por uma série de importantes questões metodológicas, sugerindo que as conclusões devem ser interpretadas com cautela. Mais recentemente, um ensaio clínico de quatro semanas, duplo-cego, de grupos paralelos, randomizado, controlado com controle ativo comparando CBD (200 mg, qid, até uma quantidade diária total de 800 mg) a amilsuprida (um antagonista do receptor de dopamina D2 / D3 usado no tratamento da esquizofrenia) relataram que ambas as drogas estavam associadas a uma melhora clínica significativa nos sintomas, sem diferença significativa entre os dois tratamentos (698). O tratamento com CBD foi bem tolerado com significativamente menos efeitos colaterais do que aqueles associados ao tratamento antipsicótico (por exemplo, a presença de sintomas extra-piramidais e menor liberação de prolactina). Além disso, o CBD não pareceu afetar significativamente as funções hepática ou cardíaca (698). O tratamento com canabidiol, mas não com amilsuprida, também foi associado a um aumento nos níveis séricos de anandamida (698).
Embora haja alguma indicação de um potencial papel terapêutico para o próprio TCC no tratamento de pacientes com esquizofrenia pré-existente ou psicose ou aqueles que desenvolvem sintomas psicóticos como resultado do uso de maconha, até que ponto o TCC (nos níveis tipicamente encontrados cannabis) é capaz de melhorar os sintomas psicóticos e não foi firmemente estabelecida e, de fato, grande parte da cannabis consumida normalmente contém níveis relativamente baixos de CBD (60). Por exemplo, o conteúdo de CBD de cannabis varia tipicamente entre 0,1 e 0,5%, embora tenham sido observados níveis de CBD de até 8,8% (em haxixe) (113). Portanto, uma articulação de 1 g pode conter entre 1 mg (0,1%) e 88 mg (8,8%) de CBD – níveis muito inferiores aos normalmente administrados em ensaios clínicos (600 – 1500 mg / dia) (699). Em conclusão, o consumo de cannabis ou outros canabinóides psicoativos (por exemplo, dronabinol, nabilona) deve ser tratado com considerável cautela nesta população de pacientes, pois acredita-se que essas substâncias desencadeiem episódios psicóticos, diminuem a idade de início dos sintomas e contribuem para um efeito negativo prognóstico a longo prazo em indivíduos vulneráveis. Além disso, o potencial terapêutico do CBD sozinho no tratamento da esquizofrenia / psicose, embora promissor, requer mais estudos
