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A epilepsia é um distúrbio neurológico relativamente comum, que acomete 1 a cada 100 pessoas. Estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS) apontam que na América Latina existam mais de oito milhões de pessoas que sofrem com a epilepsia.
Síndrome de Dravet, uma doença genética caracterizada por encefalopatia progressiva e convulsões
A síndrome de Dravet (SD) é considerada um tipo de epilepsia definida como uma encefalopatia progressiva, e está associada às convulsões de difícil controle, representando um grande risco de morte súbita e inesperada do paciente.
A incidência de SD é de 1 em 15.000 a 1 em 40.000. Esta síndrome surge, geralmente, durante os primeiros anos de vida e persiste durante toda a vida do indivíduo. Devido às alterações encefálicas decorrentes da doença, os portadores podem apresentar deficiência intelectual, prejuízos cognitivos e distúrbios de movimento.
Considerada uma doença genética rara, a mutação de novo na subunidade alfa-1 do gene do canal de cálcio dependente de voltagem (SCN1A) foi identificada em pacientes com SD, e parece estar envolvida na disfunção dos neurônios inibitórios.
O produto proteico do gene SCN1A (Nav1.1) é o principal canal de sódio dependente de voltagem desses neurônios inibitórios. O comprometimento de Nav 1.1 localizado em corpos celulares e dendritos resulta em disparo descontrolado de neurônios Gabaérgicos.
Atualmente não existe cura para a SD e os tratamentos disponíveis são, muitas vezes, ineficazes em reduzir a frequência de crises. Nos últimos anos, diversos estudos demonstraram o grande potencial do canabidiol (CBD), para o tratamento de variadas patologias. Esse é o caso da epilepsia, onde estudos demonstraram que a utilização do CBD em pacientes portadores reduz de forma significativa a ocorrência de crises epiléticas [1].
O CBD é eficaz no tratamento da Síndrome de Dravet
Estudos clínicos preliminares já evidenciaram que o CBD possuía um efeito significativo na redução das crises epilépticas em crianças com a síndrome de Dravet [1].
Num estudo recente publicado na revista Epilepsia, os autores relataram resultados de eficácia de até 3 anos e dados de segurança para a duração total do acompanhamento de pacientes com SD em um estudo de extensão aberto de longo prazo, GWPCARE5 (NCT02224573) [2].
Neste estudo controlado e aleatório, os pacientes tinham entre 2–18 anos com quatro ou mais crises convulsivas no período basal de 4 semanas, enquanto outros pacientes do estudo tinham 4–10 anos com menos de quatro convulsões durante o período basal de 4 semanas. As convulsões nos ensaios foram definidas como convulsões tônico-clônicas, tônicas, clônicas e atônicas.
O objetivo principal do estudo foi investigar a tolerabilidade e a segurança a longo prazo do CBD complementar em crianças e adultos com SD inadequadamente controlada.
Os objetivos secundários foram avaliar a eficácia do CBD nas convulsões convulsivas e frequência total de convulsões, taxas de resposta de redução de convulsões (proporção de pacientes com ≥25%, ≥ 50%, ≥75% e 100% de redução na frequência de crises convulsivas e totais), episódios de estado de mal epiléptico e alterações na escala S/CGIC.
A definição operacional do termo “segurança” incluíram efeitos colaterais, sinais vitais, eletrocardiogramas, parâmetros laboratoriais clínicos e parâmetros de exame físico.
Tratamento complementar com CBD em pacientes com SD e reduções sustentadas na frequência de convulsões
A duração média do tratamento com CBD foi de 444 dias, e para cada intervalo de relato de 12 semanas, a dose média variou de 20 a 24 mg/kg/dia durante as primeiras 156 semanas de tratamento, e durante as últimas 12 semanas de tratamento, a dose média foi de 22 mg/kg/dia.
Durante as semanas 1-12 do estudo, a redução mediana na frequência mensal de crises convulsivas em relação ao período basal foi de 45% (uma redução de uma mediana de 12 para uma mediana de 7 crises por mês), e essa redução permaneceu consistente a cada 12 intervalos de semanas até 156 semanas.
Mais de 45% dos pacientes tiveram reduções na frequência de crises convulsivas de ≥50% em cada janela de visita. Entre as semanas 145 e 156, 74%, 61%, 46% e 17% pacientes experimentaram ≥25%, ≥50%, ≥75% e 100% de reduções na convulsão, frequência de crises, respectivamente.
Após 156 semanas de tratamento, 85% dos 48 pacientes/cuidadores que preencheram este questionário relataram uma melhora geral na condição do paciente no S/CGIC. Proporções semelhantes de pacientes/cuidadores relataram melhorias em cada visita.
Perfil de segurança observado após tratamento de longo prazo do canabidiol na SD
Em geral, neste estudo de longo prazo dos efeitos do canabidiol no tratamento da SD, os eventos adversos (Eas) emergentes do tratamento foram relatados por (97% dos pacientes; a maioria foi de gravidade moderada (50% pacientes), 23% sofreram EAs leves e 25% pacientes sofreram EAs graves.
Diarreia, pirexia, diminuição do apetite e sonolência foram os eventos adversos mais comuns. EAs graves foram relatados em 42% dos pacientes; os mais comuns foram estados de mal epiléptico (15%), convulsão (11%), pneumonia (6%) e pirexia (5%).
A incidência de EAs graves foi de 30%–52% para faixas etárias pediátricas (idade <2, 2–5, 6–11 ou 12–17 anos) e 33% para pacientes adultos (idade ≥18 anos). A incidência de EAs que levaram à descontinuação foi de 8% a 10% para faixas etárias pediátricas e 0% para pacientes adultos.
A maioria (84%) dos pacientes com elevação das enzimas hepáticas estava recebendo ácido valproico concomitantemente. Com base nos achados deste e de estudos anteriores, pacientes tomando ácido valproico e o CBD (especialmente 20 mg/kg/dia ou mais) estão em maior risco de elevação das enzimas hepáticas; portanto, deve ser considerada a descontinuação ou redução da dose de CBD e/ou ácido valproico concomitante.
≤20 mg/kg/dia, 16% para pacientes que tomaram >20–25 mg/kg/dia e 23% para pacientes que tomaram >25 mg/kg/dia de CBD.
Esses achados podem ser explicados pela exposição mais longa ao tratamento no estudo de longo prazo e refletem a história natural da SD, onde ocorrem episódios recorrentes de status epilepticus, particularmente em indivíduos mais jovens. Além disso, é provável que haja um viés de seleção, pois aqueles com epilepsia mais grave teriam maior probabilidade de receber doses mais altas de CBD, explicando a correlação de mais episódios de status epilepticus ocorrendo naqueles com doses mais altas de CBD.
Limitações dos resultados deste estudo
Existem várias limitações importantes deste estudo que justificam cautela na interpretação dos resultados. A adição ou redução da dose das medicações, assim como dietas e terapias de neuromodulação, e alteração da dose de CBD foram permitidas, e desta maneira, os autores não investigaram o impacto potencial dessas alterações nos resultados do estudo.
Outra limitação em relação aos dados de eficácia obtidos em momentos posteriores estão sujeitos a viés de seleção, com pacientes com menor eficácia ou pior tolerabilidade descontinuando o estudo mais cedo. O mesmo se aplica a menos pacientes em grupos de doses mais altas de CBD que parecem desistir, pois é provável que os pacientes com baixa tolerabilidade ao CBD tenham sido descontinuados antes que a dose fosse aumentada para >20 mg/kg/dia.
Em suma, a dose média de CBD foi geralmente consistente em cada período de 12 semanas, bem como nas últimas 12 semanas de dados para cada paciente, indicando que não houve desenvolvimento de tolerância ao tratamento e as reduções da frequência de convulsões foram mantidas sem aumento da dose de CBD. A proporção de pacientes/cuidadores que relataram melhora foi ≥83% em todos os momentos avaliados, sugerindo que as frequências reduzidas de convulsões foram clinicamente significativas para a maioria dos pacientes/cuidadores.
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Referência:
[1] Anwar, A., Saleem, S., Patel, U. K., Arumaithurai, K., & Malik, P. (2019). Dravet Syndrome: An Overview. Cureus. Connolly, M. B. Dravet Syndrome: Diagnosis and Long-Term Course. The Canadian Journal of Neurological Sciences. Devinsky, O., Cross, J. H., Laux, L., Marsh, E., Miller, I., Nabbout, R., & Wright, S. (2017). Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. New England Journal of medicine.
[2] Scheffer IE, Halford JJ, Miller I, Nabbout R, Sanchez-Carpintero R, Shiloh-Malawsky Y, Wong M, Zolnowska M, Checketts D, Dunayevich E, Devinsky O. Add-on cannabidiol in patients with Dravet syndrome: Results of a long-term open-label extension trial. Epilepsia. 2021 Oct;62(10):2505-2517. doi: 10.1111/epi.17036. Epub 2021 Aug 18. PMID: 34406656.