Dores e uso de Canabinoides

Está agora bem estabelecido que o sistema endocanabinoide desempenha um papel importante na modulação dos estados de dor e que os elementos do sistema endocanabinóide podem ser encontrados nos níveis supraespinhal, medular e periférico das vias da dor (22, 488). A distribuição particular dos receptores canabinóides fornece uma base anatômica para explicar alguns dos efeitos analgésicos dos canabinóides, e vários estudos pré-clínicos sugerem um papel funcional para os endocanabinóides (como anandamida e 2-araquidonoilglicerol (isto é, 2-AG)). suprimindo a dor em condições fisiológicas (22).

Considerações e advertências

Estudos animais vs Estudos humanos

Estudos pré-clínicos em animais prevêem que os canabinóides devem aliviar tanto a dor aguda quanto a crônica. No entanto, os resultados de ambos os modelos experimentais de dor em voluntários humanos e de ensaios clínicos de pacientes que sofrem de dor sugerem que os canabinoides podem ser mais eficazes para a dor crônica do que para a dor aguda (469.470.471). Várias explicações possíveis podem existir para explicar as discrepâncias entre estudos em animais e ensaios clínicos em humanos. Essas explicações incluem diferenças interespécies, diferenças nos estímulos experimentais e protocolos utilizados nos estudos e diferenças nos resultados medidos nos estudos. Os dados de modelos de dor animal baseiam-se principalmente em observações de alterações comportamentais e doses de canabinóides suficientes para produzir anti-nocicepção relevante em roedores são semelhantes àquelas que causam outros efeitos comportamentais, como hipomotilidade e catatonia (21,472). Esta sobreposição farmacológica pode dificultar a distinção entre os efeitos antinociceptivos associados aos canabinóides e os efeitos comportamentais (21,472).

Modelos experimentais de dor vs. dor crônica

A tradução de resultados de pesquisas de modelos experimentais humanos de dor (isto é, dor aguda) para a dor clínica também é complexa e não é simples (185). Em contraste com a dor aguda, a dor crônica é uma condição complexa que envolve a interação entre os componentes sensoriais, afetivos e cognitivos (185). Ao contrário da dor aguda, a dor crônica é considerada uma doença e geralmente se origina de dor aguda prolongada que não é tratada de maneira oportuna ou efetiva (473). A dor crônica também parece envolver mecanismos neuronais espaço-temporais distintos que diferem daqueles recrutados durante a dor experimental aguda (474). A dor crônica envolve a transmissão neural alterada e mudanças de plasticidade a longo prazo nos sistemas nervosos periférico e central que geram e mantêm o estado de dor crônica (473,474). Como tal, é difícil comparar estudos de intervenções para dor crônica com estudos de dor experimentalmente induzida devido a diferenças fundamentais no estado fisiológico dos sujeitos, diferenças nas condições de estímulo e protocolos experimentais empregados nos estudos e diferenças na resultados medidos (185).

 

Efeito Placebo

O efeito placebo é outra consideração a ter em conta quando se consideram estudos de cannabis / canabinóides para o tratamento da dor. O efeito placebo, um fenómeno psicobiológico, talvez seja mais evidente em desordens que têm um componente subjetivo ou psicológico mais significativo (por exemplo, dor, ansiedade / depressão) e pode ser um pouco menos saliente em doenças que têm um componente fisiopatológico mais objetivo (doenças infecciosas, câncer) (475.476).

 

Paciente / população estudada

Muitos, se não a maioria, dos ensaios clínicos de canabinoides para o tratamento da dor (e mesmo de outros distúrbios, como a esclerose múltipla) recrutaram pacientes ou voluntários que tiveram exposição prévia ou experiência com cannabis ou canabinoides. Isso levantou a questão da não-cegagem porque quaisquer indivíduos do estudo com experiência prévia com cannabis ou canabinóides seriam mais propensos a distinguir o tratamento ativo com essas drogas do controle com placebo (364). Além disso, vários ensaios clínicos de cannabis / canabinóides para o tratamento da dor (ou outros distúrbios) também utilizaram um período de “fase aberta” que eliminou indivíduos que teriam ou respondido mal aos canabinoides ou que teriam maiores chances de experimentando efeitos adversos (48). O uso de indivíduos com experiência anterior com cannabis ou canabinóides ou o uso de um período de “fase de fase aberta” aumentaria a proporção de pacientes que produzem resultados tendendo a superestimar alguns dos potenciais benefícios terapêuticos da cannabis / canabinóides, enquanto também tendem a subestimar a extensão ou grau de efeitos adversos entre a população geral de pacientes (48.364).

Outras Considerações

Também vale a pena mencionar que vários estudos clínicos sugerem a presença de uma janela terapêutica relativamente estreita para cannabis e prescrição de canabinóides no tratamento da dor (21,48,50,472). Os conhecidos efeitos secundários psicotrópicos e somáticos associados ao uso de cannabis e canabinóides (por ex.dronabinol, nabilona, ​​nabiximols) são conhecidos por limitar a utilidade terapêutica geral destes fármacos; tem sido sugerido, portanto, que talvez seja preferível buscar terapias que enfoquem a manipulação do sistema endocanabinóide (por exemplo, inibindo as enzimas degradadoras de endocanabinoides FAAH ou MAGL), ou combinar baixas doses de canabinoides com baixas doses de outros analgésicos, a fim de para alcançar os efeitos terapêuticos desejados, minimizando a incidência, frequência e gravidade dos efeitos adversos (21,50).
Com as considerações e advertências acima em mente, as seções abaixo resumem os resultados de estudos examinando o potencial analgésico de cannabis ou canabinóides em modelos pré-clínicos e clínicos de dor aguda induzida experimentalmente, bem como em estudos clínicos de dor crônica.

DorAguda:

 Dor aguda induzida experimentalmente

Estudos Pré Clínicos:

Uma série de estudos pré-clínicos sugerem que a anandamida, o THC e certos canabinóides sintéticos bloqueiam as respostas à dor em diferentes modelos animais de dor aguda (revisto em (21,472)). A modulação canabinérgica de circuitos neuronais no cérebro e na medula espinhal pode inibir o processamento nociceptivo (477.478.479.480). No entanto, apesar dos resultados obtidos em estudos pré-clínicos, os resultados de estudos utilizando cannabis ou canabinóides (por exemplo, nabilona) para aliviar a dor aguda induzida experimentalmente em humanos são mistos.

Estudos clínicos com cannabis fumada

Um estudo preliminar de Hill de 26 fumantes masculinos saudáveis ​​de cannabis não conseguiu demonstrar um efeito analgésico de cannabis fumada (1,4% Δ9-THC, 12 mg de Δ9-THC disponível) em resposta à estimulação elétrica transcutânea (481). O estudo, no entanto, relatou um aumento na sensibilidade sensorial e dolorosa ao estímulo aplicado. Em contraste, Milstein mostrou que a cannabis fumada (1,3% Δ9-THC, 7,5 mg disponível Δ9-THC total) aumentou a tolerância à dor a um estímulo de pressão tanto em indivíduos saudáveis ​​sem cannabis como experientes em cannabis em comparação com placebo (482). Outro estudo empregando fumantes saudáveis ​​de cannabis relatou que fumar cigarros de cannabis (contendo 3,55% de Δ9-THC, ou aproximadamente 62 mg de Δ9-THC disponível) foi associado a um efeito antinociceptivos moderado e dependente da dose a um estímulo de calor térmico (184) . Um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, mais recente, examinou os efeitos de três diferentes doses de cannabis fumadas na dor e hiperalgesia induzida pela capsaicina intradérmica em 15 voluntários saudáveis ​​(185). A capsaicina foi administrada 5 minutos ou 45 minutos depois de fumar cannabis. Os efeitos parecem ser dependentes da dose e do tempo. Nenhum efeito foi observado 5 minutos após o tabagismo, mas a analgesia foi observada 45 minutos após o fumo, e apenas com a dose média de cannabis fumada (4% Δ9-THC por peso). Uma dose baixa (2% de 9-THC em peso) não teve efeito. Em contraste, uma dose elevada (8% de 9-THC por peso) foi associada a hiperalgesia significativa. Este estudo identificou a chamada “janela terapêutica estreita”; uma dose média proporcionou benefício analgésico, uma dose alta piorou a dor e foi associada com efeitos adversos adicionais, e uma dose baixa não teve efeito.

 

Estudos clínicos com THC oral e extrato de cannabis

Um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzado de 12 voluntários saudáveis ​​sem cannabis administrados com uma dose oral única de 20 mg de Δ9-THC relatou uma falta de efeito analgésico significativo após a exposição a uma bateria multi-modelo de teste de dor ( pressão, calor, frio e estimulação elétrica transcutânea) (483). Além disso, hiperalgesia significativa foi observada no teste de dor pelo calor. Os efeitos colaterais psicotrópicos e somáticos foram comuns e incluíram ansiedade, alterações de percepção, alucinações, pensamentos estranhos, idéias e humor, confusão e desorientação, euforia, náusea, dor de cabeça e tontura. Outro estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, em 18 voluntários saudáveis ​​do sexo feminino relatou falta de analgesia ou anti-hiperalgesia com um extrato oral de cannabis contendo 20 mg de THC e 10 mg de CBD (outros canabinóides vegetais eram menos de 5%). dois modelos diferentes de dor experimental (capsaicina intradérmica ou queimadura solar) (484). Os efeitos colaterais (sedação, náusea e tontura) foram freqüentemente observados. A hiperalgesia também foi observada na dose mais alta, como no estudo conduzido por Wallace (acima) (185)

Estudos Clínicos com Nabilone

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado de doses orais únicas de nabilona (0,5 mg ou 1 mg) não mostrou quaisquer efeitos analgésicos durante um estímulo de dor tônica por calor (485). No entanto, um efeito anti-hiperalgésico foi observado na dose mais alta administrada, mas apenas em mulheres. Os autores notaram um efeito placebo significativo e também sugeriram que a falta de um efeito analgésico poderia ter sido atribuída à administração de dose única do canabinóide; um escalonamento gradual da dose poderia ter potencialmente revelado um efeito (485). Da mesma forma, um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado em indivíduos que receberam doses orais únicas de nabilona (1, 2 ou 3 mg) não mostrou qualquer analgésico, ou efeitos anti-hiperalgésicos primários ou secundários em resposta à capsaicina. induzida por dor em voluntários saudáveis ​​do sexo masculino (355). Efeitos adversos de intensidade leve a moderada foram observados na maioria dos indivíduos. Reações adversas graves (por exemplo, tontura, sedação, ansiedade, agitação, euforia e alterações cognitivas e cognitivas) foram relatadas apenas na dose administrada mais alta (3 mg) em quatro indivíduos, levando à sua retirada do estudo. Os efeitos do SNC dependentes da dose foram observados 1,5 a 6 h após a administração, atingindo um máximo entre 4 e 6 h após a administração. Uma revisão recente sugere que há pouca evidência convincente de uma redução significativa na dor aguda em estudos humanos experimentais ou clínicos de canabinoides (21).

Dor pós operatória

Apesar da introdução de novos padrões, diretrizes e esforços educacionais, os dados indicam que a dor pós-operatória continua a ser insuficiente ou mal administrada e muitas das drogas comumente usadas nesse cenário ou não têm eficácia suficiente ou causam efeitos colaterais inaceitáveis ​​(486,487). Até à data, existem apenas quatro relatórios publicados sobre o uso de canabinóides na dor pós-operatória (486,488,489,490). As conclusões desses estudos foram de que os canabinóides (THC, nabilona ou um extrato oral de cannabis contendo uma proporção de 2: 1 de THC para CBD) não são ideais para controlar a dor pós-operatória, sendo moderadamente eficaz (486,488), não diferente de placebo (489), ou mesmo anti-analgésico em altas doses (490). No entanto, uma conclusão definitiva sobre o papel desses canabinóides no contexto pós-operatório ainda não pode ser feita por causa das diferentes drogas, dosagens, vias de administração e protocolos que foram usados ​​nesses estudos (491)

Dor Crônica

A dor aguda mal administrada pode levar à dor crônica (492,493). Em contraste com a dor aguda, a dor crônica é tipicamente considerada uma condição muito mais complexa, que envolve fatores físicos, psicológicos e psicossociais e contribui para a redução da qualidade de vida (494). As informações abaixo resumem estudos pré-clínicos realizados em modelos animais de dor crônica, estudos clínicos em seres humanos que sofrem de dor crônica de várias etiologias, bem como alguns estudos de dor induzida experimentalmente em pacientes.

Dor induzida experimentalmente

A eficácia anti-nociceptiva dos canabinóides foi demonstrada inequivocamente em vários modelos animais diferentes de dor inflamatória e neuropática (revisto em (495) e em (496)). Além disso, os achados destes estudos sugerem que a modulação do sistema endocanabinoide através da administração de agonistas específicos dos receptores canabinóides, ou pela elevação dos níveis de endocanabinoides, suprime a hiperalgesia e a alodinia induzida por diversos estados neuropáticos (revisto em (496)). Assim, semelhante à situação da dor aguda, estudos pré-clínicos de dor crônica em modelos animais sugerem que os endocanabinóides (anandamida e 2-AG), o THC e vários canabinóides sintéticos têm efeitos benéficos (revisto em (21.472.496)).
Com relação ao canabidiol (CBD), enquanto a administração oral crônica de canabidiol efetivamente diminuiu a hiperalgesia em um modelo de dor inflamatória em ratos (497), até o momento não se encontrou tal paralelismo em humanos. Um estudo mais recente sugeriu que uma dose média ou alta de CBD atenua a alodinia tátil e a hipersensibilidade térmica em um modelo de camundongo de neuropatia diabética, quando administrada precocemente no curso da doença; por outro lado, há pouco ou nenhum efeito restaurador se o CBD for administrado em um momento posterior (498). Em contraste, a nabilona não foi tão eficaz quanto o CBD, se administrada precocemente, mas parece ter um pequeno efeito benéfico quando administrada mais tarde no curso da doença (498). O CBD também pareceu atenuar a microgliose na medula espinhal lombar ventral, mas apenas se administrado precocemente no curso da doença, enquanto que o nabilone não teve efeito (498).
Não há estudos de dor crônica induzida experimentalmente em humanos. No entanto, em contraste com os achados mistos em indivíduos humanos expostos a estímulos dolorosos agudos, os canabinoides parecem ter um perfil benéfico mais consistente para pacientes que já sofrem de dor crônica.

 

Dor neuropática ou dor crônica não oncológica

Estudos clínicos de curto prazo sugerem que medicações canabinóides prescritas (por exemplo, nabiximols, dronabinol, nabilona) são moderadamente eficazes na redução da dor neuropática central ou periférica intratável de várias etiologias em indivíduos que já recebem medicamentos analgésicos (499). Os efeitos colaterais parecem ser comparáveis ​​aos tratamentos existentes e incluem tipicamente tontura / tontura, sedação, confusão, ataxia, sensação de intoxicação, euforia (“alta”), xerostomia, disgeusia e fome (499,500). Estes efeitos podem ser minimizados empregando baixas doses de canabinóides que são gradualmente escalados, conforme necessário. O que se segue resume a informação clínica existente sobre o uso de cannabis e canabinoides (THC, nabilona, ​​dronabinol e nabiximóis) no tratamento da dor neuropática e crónica não oncológica.

Estudos clínicos com cannabis fumada ou vaporizada

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado de pacientes com uso prévio de  cannabis que sofrem de dor crônica neuropática de várias etiologias (síndrome dolorosa complexa regional, dor neuropática central por lesão medular ou esclerose múltipla ou dor neuropática periférica de diabetes ou lesão nervosa) relataram que a administração de uma dose baixa ou alta de cannabis fumada (3,5% Δ9-THC, 19 mg de Δ9-THC total disponível; ou 7% Δ9-THC, 34 mg de Δ9-THC disponível total) foi associada a diminuições equianalgésicas significativas na dor neuropática central e periférica (168). Nenhum efeito analgésico foi observado em testes de dor experimentalmente induzida (estímulos táteis ou de calor). Os pacientes estavam tomando outros medicamentos para controle da dor durante o estudo, como opioides, antidepressivos, antiinflamatórios não esteróides ou anticonvulsivantes. Os efeitos adversos associados ao uso de cannabis pareciam ser dose-dependentes e incluíam sensação de “alta”, sedação, confusão e comprometimento neurocognitivo. As alterações cognitivas pareciam ser mais pronunciadas com doses mais altas de Δ9-THC (168).

Noutro estudo controlado por placebo, aleatorizado, foi notificada uma diminuição superior a 30% na dor neuropática sensorial associada ao VIH em 52% dos doentes com cannabis que fumam maconha com 3,56% de Δ9-THC (32 mg de Δ9-THC total disponível por cigarro ), três vezes por dia (96 mg de quantidade diária total de Δ9-THC) por cinco dias, comparado a uma redução de 24% na dor no grupo placebo (142). O número de pacientes que precisaram ser tratados (NNT) para observar uma redução de 30% na dor em comparação aos controles foi de 3,6 e foi comparável ao relatado para outros analgésicos no tratamento da dor neuropática crônica. Na parte “dor induzida experimentalmente” do estudo, a cannabis fumada não foi associada a uma diferença estatisticamente significativa no limiar de dor aguda pelo calor em comparação com o placebo. No entanto, parece reduzir a área de hiperalgesia secundária aguda induzida por calor e capsaicina (142). Os pacientes estavam tomando outros medicamentos para controle da dor durante o estudo, como opioides, gabapentina ou outras drogas. Os efeitos adversos da cannabis fumada neste estudo incluíram sedação, tontura, confusão, ansiedade e desorientação.

Um ensaio clínico cruzado de fase II, duplo-cego, controlado por placebo, de cannabis fumada para dor neuropática refratária associada ao HIV relatou uma redução de 30% na dor polineuropática predominante e sensorial distal associada ao HIV em 46% dos pacientes que fumavam cannabis por cinco dias (1 – 8% Δ9-THC, quatro vezes ao dia), comparado a uma diminuição de 18% no grupo placebo (186). O NNT neste estudo foi de 3,5. Quase todos os participantes tinham experiência anterior com cannabis e estavam tomando concomitantemente outros analgésicos, como opioides, antiinflamatórios não esteroidais, antidepressivos ou anticonvulsivantes. Os efeitos adversos associados ao uso de cannabis foram relatados como frequentes, com uma tendência para efeitos adversos moderados ou graves durante a fase de tratamento ativo em comparação com a fase placebo.

Um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado com quatro períodos, de cannabis fumada para dor neuropática crônica causada por trauma ou cirurgia e refratário a terapias convencionais relatou que, em comparação ao placebo, uma inalação única de 25 mg de cannabis 9,4% de Δ9-THC (2,35 mg de Δ9-THC total disponível por cigarro), três vezes por dia (7,05 mg de Δ9-THC total por dia) durante cinco dias, foi associado a uma redução modesta mas estatisticamente significativa da intensidade média diária da dor ( 172). Além disso, houve melhorias estatisticamente significativas nas medidas de qualidade do sono e ansiedade com cannabis. A maioria dos indivíduos tinha experiência anterior com cannabis e a maioria estava tomando concomitantemente outros analgésicos, como opioides, antidepressivos, anticonvulsivantes ou antiinflamatórios não esteróides. Os efeitos adversos associados ao uso de cannabis incluíram dor de cabeça, olhos secos, sensação de ardor nas vias aéreas superiores (garganta), tonturas, dormência e tosse.
Um estudo clínico de pacientes que sofriam de dor crônica (musculoesquelética, pós-traumática, artrítica, neuropatia periférica, câncer, fibromialgia, esclerose múltipla, doença falciforme e síndrome do desfiladeiro torácico) relatou que a inalação de cannabis vaporizada (0,9g, 3,56% Δ9 -THC), três vezes por dia durante cinco dias, foi associado a uma diminuição estatisticamente significativa da dor (-27%, intervalo de confiança = 9 – 46) (187). Os indivíduos estavam em doses estáveis ​​de sulfato de morfina de liberação prolongada ou oxicodona e tinham experiência prévia com o consumo de cannabis (187). Houve uma diminuição estatisticamente significativa na concentração máxima (Cmax) do sulfato de morfina, mas não da oxicodona, durante a exposição à cannabis. Não foram observados efeitos adversos clinicamente significativos, mas todos os sujeitos relataram apresentar um “barato”. O desenho do estudo continha uma série de limitações importantes, incluindo pequeno tamanho da amostra, curta duração, uma população não randomizada e a falta de um placebo.
Um estudo cruzado, duplo-cego, controlado por placebo, de pacientes que sofrem de dor neuropática de várias etiologias (lesão medular, CRPS tipo I, causalgia-CRPS tipo II, neuropatia diabética, esclerose múltipla, neuralgia pós-herpética, neuropatia periférica idiopática, plexopatia braquial, radiculopatia lombossacral e neuropatia pós-AVC) relataram que a inalação de cannabis vaporizada (0,8 g contendo uma dose baixa de Δ9-THC (1,29% Δ9-THC; quantidade total disponível de Δ9-THC 10,3 mg) ou um meio dose de Δ9-THC (3,53% Δ9-THC; quantidade total disponível de Δ9-THC 28,2 mg)) durante três sessões separadas de 6 h foi associada a uma redução estatisticamente significativa na intensidade da dor (501). A inalação prosseguiu usando um protocolo padronizado (isto é, o “procedimento Foltin”): os participantes foram verbalmente sinalizados para segurar a bolsa vaporizadora com uma mão, colocar o bocal vaporizador em sua boca, preparar-se, inalar (5 s), reter vapor em seus pulmões (10 s), e finalmente expire e espere antes de repetir o ciclo de inalação (40 s) (501).
Observaram-se diferenças não significativas entre o placebo e os tratamentos activos no que diz respeito às classificações da dor nos 60 minutos após o início da sessão do estudo. Após quatro inalações cued de qualquer das doses de THC no período de tempo de 60 minutos, registou-se um efeito de tratamento significativo 60 minutos mais tarde (isto é, no instante temporal de 120 minutos a seguir ao início do ensaio). Uma segunda inspiração inspirada de cannabis vaporizada, no instante inicial de 180 minutos após o início do estudo (4-8 puffs, dosagem flexível, 2 h após a primeira inalação), foi associada a analgesia continuada com duração de mais 2 h (501). Ambas as doses de 1,29% e 3,53% de Δ9-THC foram equianalgésicas e significativamente melhores na obtenção de analgesia do que o placebo. O NNT para atingir uma redução de dor de 30% foi de 3,2 para o placebo versus a dose baixa, 2,9 para o placebo versus a dose média e 29 para a dose média versus baixa (501). Os autores sugeriram que o NNT para condições ativas versus placebo está na faixa de dois anticonvulsivantes comumente usados ​​para tratar a dor neuropática (pregabalina, 3,9; gabapentina, 3,8).
Usando uma escala de classificação de Impressão Global de Mudança, o alívio da dor pareceu ser máximo após a segunda dose aos 180 minutos, e caiu entre 1 e 2 horas depois. Ambas as doses ativas tiveram efeitos iguais sobre as classificações de “ardor” da dor, enquanto a dose baixa foi mais eficaz do que o placebo ou a dose média para dor descrita como “queimação” ou “ingestão”. Todos os pacientes tinham experiência prévia com cannabis e estavam tomando outros medicamentos concomitantemente (opioides, anticonvulsivantes, antidepressivos e antiinflamatórios não esteroidais) (501). O tratamento com cannabis foi associado a um pequeno comprometimento de certas funções cognitivas, com os maiores efeitos observados nos domínios da aprendizagem e da memória (501). O estudo sofreu de uma série de inconvenientes, incluindo um número relativamente pequeno de pacientes, um curto período de estudo , entre outros.

Estudos clínicos com prescrição de canabinóide administrada oralmente

Nabilone

Um estudo descritivo, retrospectivo, off-label de 20 pacientes adultos que sofrem de dor crônica não oncológica de várias etiologias (dor pós-operatória ou traumática, distrofia simpática reflexa, artrite, doença de Crohn, dor neuropática, cistite intersticial, HIV miopatia associada, síndrome pós-pólio, dor inguinal idiopática e cefaléias crônicas) relataram melhora geral subjetiva e redução da intensidade da dor com nabilona como terapia adjuvante de alívio da dor (494). Além disso, os efeitos benéficos no sono e náusea foram as principais razões para o uso contínuo. Os pacientes usaram entre 1 e 2 mg de nabilona por dia. Doses mais elevadas (3-4 mg / dia) foram associadas a um aumento na incidência de efeitos adversos. Estes incluíram boca seca, dores de cabeça, náuseas e vômitos, fadiga, comprometimento cognitivo, tontura e sonolência. Muitos pacientes estavam tomando concomitantemente outras drogas, como antiinflamatórios não-esteróides, opioides e vários tipos de antidepressivos. Muitos dos sujeitos também relataram ter usado cannabis no passado para controlar os sintomas. Limitações no desenho do estudo incluíram a falta de um grupo de controle apropriado e o pequeno número de pacientes.

Um estudo de eficácia de recrutamento randomizado, de retirada aleatória, dose flexível, duplo-cego, controlado por placebo, de nabilona como adjuvante no tratamento da dor neuropática periférica diabética relatou uma redução estatisticamente significativa na dor em comparação com placebo, com 85 % dos indivíduos no grupo nabilona relataram uma redução de ≥ 30% na dor desde o início até o ponto final, e 31% dos indivíduos no grupo nabilona relataram uma redução de ≥ 50% na dor desde o início até o ponto final (364). Indivíduos que tomam nabilona também relataram melhorias estatisticamente significativas na ansiedade, sono, qualidade de vida e estado geral do paciente (364). As doses de nabilona variaram de 1 a 4 mg / dia (364). A maioria dos sujeitos tomava concomitantemente uma variedade de analgésicos, incluindo antiinflamatórios não-esteróides, opioides, antidepressivos e ansiolíticos. Os eventos adversos associados à intervenção nabilona incluíram tontura, boca seca, sonolência, confusão, memória prejudicada, letargia, euforia, cefaléia e aumento do apetite, embora o ganho de peso não tenha sido observado (364).

 

Dronabinol

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado de pacientes que sofrem de dor neuropática central associada à esclerose múltipla relataram uma diminuição na dor central com 10 mg de doses diárias máximas de dronabinol (361). A dose começou com 2,5 mg de dronabinol / dia e empregou escalonamento gradual de dose a cada dois dias; A duração total da experiência foi de três semanas (intervalo: 18 – 21 dias). Medicamentos para dor, além do paracetamol, não foram permitidos durante o estudo. O NNT para 50% de redução da dor foi de 3,5 (intervalo de confiança de 95% = 1,9 a 24,8). Cinqüenta e quatro por cento dos pacientes tiveram uma redução de ≥ 33% ​​na dor durante o tratamento com dronabinol em comparação com 21% dos pacientes durante o placebo. O grau de redução da dor neste estudo foi comparável ao observado com outras drogas comumente usadas no tratamento de condições de dor neuropática (361). Não houve diferenças significativas relatadas entre o grupo de tratamento e placebo na sensibilidade térmica, detecção tátil e de dor, sensação de vibração, soma temporal, ou alodinia mecânica ou fria (361). No entanto, houve um aumento estatisticamente significativo no limiar de pressão de dor em indivíduos tratados com dronabinol. Efeitos adversos autorrelatados foram comuns, especialmente durante a primeira semana de tratamento ativo. Estes incluíram tonturas, tonturas, sonolência, cefaléia, mialgia, fraqueza muscular, boca seca, palpitações e euforia (361).
Ensaio de fase I, randomizado, de dose única, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado de 30 pacientes em uso de opioides de ação curta ou longa (68 mg equivalentes orais de morfina / dia; intervalo 7,5 – 228 mg) para tratamento intratável e crônico dor não oncológica (de várias etiologias) relatou que tanto uma dose de 10 mg como de 20 mg de dronabinol foi associada a um alívio significativo da dor em comparação com placebo, embora não tenha sido observada diferença no alívio da dor entre os dois tratamentos ativos (502). A intensidade da dor e a dor evocada também foram significativamente reduzidas em indivíduos que receberam os tratamentos ativos em comparação ao placebo. O alívio significativo da dor em comparação com a linha de base também foi relatado em uma extensão de fase II aberta para o ensaio inicial de fase I. Os sujeitos foram instruídos num programa de dosagem gradual começando com uma dose de 5 mg / dia, e titulando para cima até um máximo de 20 mg t.i.d. Efeitos colaterais significativos foram observados na maioria dos pacientes no ensaio de dose única, foram consistentes com os observados em outros ensaios clínicos e ocorreram com mais frequência em indivíduos que receberam a dosagem mais alta da medicação do estudo (502). Os autores relataram que, em comparação com o ensaio de dose única fase I, a frequência de efeitos colaterais autorreferidos no estudo aberto de fase II diminuiu com o uso continuado de dronabinol. As limitações na concepção do estudo incluíram o pequeno número de sujeitos do estudo, o grande número de indivíduos com histórico de uso de cannabis, a falta de grupos de comparação apropriados e a falta de um placebo ativo. Outras limitações específicas do ensaio aberto de fase II incluíram a falta de um grupo controle  (502).

Nabiximol

Um número de estudos cruzados e paralelos, com dupla ocultação, controlados por placebo e aleatorizados demonstraram uma redução significativa na dor neuropática central ou periférica de várias etiologias (por exemplo, avulsão do plexo braquial, relacionada com esclerose múltipla) após tratamento com nabiximóis (Sativex®) ( 292,503,504). Nos três estudos, os pacientes usavam concomitantemente outros medicamentos para controlar a dor (antiepilépticos, antidepressivos tricíclicos, opioides, antiinflamatórios não-esteróides, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, benzodiazepínicos, relaxantes musculares esqueléticos). O NNT para 30% de redução da dor (considerado clinicamente significativo) variou entre 8 e 9, enquanto o NNT para 50% de redução da dor para dor neuropática central foi de 3,7 e 8,5 para dor periférica. Em dois dos três estudos, a maioria dos indivíduos tinha experiência anterior com cannabis para fins terapêuticos ou recreativos (503,504). Além disso, a maioria dos indivíduos alocados para o tratamento ativo experimentou efeitos adversos menores a moderados em comparação com o grupo placebo. Estes incluíram náuseas, vômitos, constipação, tontura, intoxicação, fadiga e boca seca, entre outros efeitos.
De acordo com a declaração de consenso e diretrizes clínicas sobre o manejo farmacológico da dor neuropática crônica publicada pela Canadian Pain Society em 2007, a Sociedade considerou as terapias à base de canabinóides (por exemplo, dronabinol e nabiximol) como tratamentos de quarta linha para dor neuropática, principalmente como analgésicos adjuvantes para condições de dor refratária aos medicamentos padrão (505) (mas também ver a seção 4.7.3 e referência (506) para diretrizes clínicas atualizadas sobre o uso de canabinóides para o tratamento dos sintomas associados à fibromialgia). A Health Canada aprovou o Sativex® (com condições) como tratamento adjunto para o alívio sintomático da dor neuropática na esclerose múltipla (290).
Uma revisão sistemática canadense de ensaios clínicos randomizados de canabinóides (cannabis, nabilona, ​​dronabinol e nabiximols) para o tratamento da dor crônica não oncológica (dor neuropática, dor crônica mista, artrite reumatóide, fibromialgia) concluiu que os canabinóides são modestamente eficazes para a dor neuropática , com evidência preliminar de eficácia na artrite reumatóide (ver secção 4.7.2) e fibromialgia (ver secção 4.7.3) (173). As principais limitações identificadas na revisão foram a curta duração do estudo, amostras pequenas e tamanhos de efeito modestos, com a necessidade de ensaios maiores e de maior duração para melhor estabelecer a eficácia e a segurança, bem como o potencial de abuso.

Dor Oncológica

Estudos Clínicos com Dronabinol

Dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo sugeriram que o Δ9-THC oral (dronabinol) forneceu um benefício analgésico em pacientes que sofrem de dor contínua moderada a grave devido ao câncer avançado. O primeiro estudo foi um estudo de variação de dose de 5, 10, 15 e 20 mg de Δ9-THC, administrado em dias sucessivos, a 10 pacientes com câncer (507). Um alívio significativo da dor foi encontrado nos níveis de dose de 15 e 20 mg, mas nessas doses mais altas os pacientes eram fortemente sedados e a turvação mental era comum. Um segundo estudo controlado por placebo comparou 10 e 20 mg de Δ9-THC por via oral com 60 e 120 mg de codeína em 36 pacientes com dor oncológica (508). Enquanto as doses mais baixas e mais altas de THC eram equianalgésicas às doses mais baixas e mais altas de codeína, respectivamente, só foram obtidas diferenças estatisticamente significativas na analgesia entre placebo e 20 mg de Δ9-THC e entre placebo e 120 mg de codeína. A dose de 10 mg de Δ9-THC foi bem tolerada e, apesar do seu efeito sedativo, pareceu ter um potencial analgésico moderado. A dose de 20 mg de Δ9-THC induziu sonolência, tontura, ataxia e visão turva. Ansiedade extrema também foi observada na dose de 20 mg em um número de pacientes.

Estudos Clínicos com Nabiximol

Um estudo mais recente, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos de pacientes com dor intratável relacionada ao câncer (mista, óssea, neuropática, visceral, somática / incidente) sugeriu que um extrato oral de THC: CBD (nabiximol) ), contendo 2,7 mg de Δ9-THC e 2,5 mg de CBD por dose, é um tratamento adjuvante eficaz para essa dor relacionada ao câncer que não é totalmente aliviada pelos opióides fortes (112). Os equivalentes medianos de morfina da linha de base / dia variaram entre 80 – 120 mg. Quarenta e três por cento dos pacientes (n = 60) que receberam o extrato alcançaram uma melhora de ≥ 30% no escore de dor, que foi o dobro do número de pacientes que atingiram essa resposta no THC (n = 58) e placebo (n = 59 ) grupos. Tanto os nabiximóis quanto os medicamentos THC foram relatados como sendo bem tolerados nessa população de pacientes, e os eventos adversos foram relatados como similares aos observados em outros ensaios clínicos de nabiximóis (por exemplo, sonolência, tontura e náusea). Este estudo foi acompanhado por um estudo aberto de extensão que avaliou a segurança a longo prazo e a tolerabilidade dos nabiximóis (assim como o spray de THC oro-mucoso) como tratamento adjuvante da dor em pacientes com dor terminal relacionada ao câncer refratária a fortes analgésicos opióides (509). Os doentes que participaram, cumpriram integralmente os requisitos do estudo de, não tinham experimentado um acontecimento adverso inaceitável no estudo ‘’pai’’ (112), e que se espera que recebam benefício clínico de nabiximols (com tolerabilidade aceitável) foram incluídos no estudo de extensão. O tipo de dor mais comumente relatada (50%) foi dor mista (nociceptiva e neuropática), seguida por dor neuropática (37%) e dor óssea (28%) (509). A duração mediana do tratamento com nabiximóis (n = 39 doentes) foi de 25 dias (intervalo: 2 – 579 dias) enquanto a duração média do tratamento com spray de THC oro-mucoso (n = 4 doentes) foi de 151,5 dias (intervalo: 4 – 657 dias). O número médio de sprays / dia para nabiximols durante os últimos sete dias de dosagem foi de 5,4 ± 3,28 vs 14,5 ± 16,84 apenas para o THC. Nenhum escalonamento de dose foi observado em pacientes que tomaram nabiximols além de seis meses e até um ano após o início do tratamento (509). Embora o estudo tenha sido um estudo não comparativo, aberto, sem testes de hipóteses formais e estatísticas descritivas mais utilizadas, foi observada uma diminuição da pontuação média no BPI-SF (Brief Pain Inventory Short-Form) para ambas as “gravidezes da dor”. e “pior dor” durante as cinco semanas de tratamento (509). No entanto, os autores observaram que os investigadores clínicos consideraram que o controle da dor de seus pacientes estava abaixo do ideal. Uma mudança negativa desde o início (isto é, indicando uma piora) também foi relatada no escore de funcionamento físico no EORTC QLQ-30 (uma ferramenta de avaliação para medir a qualidade de vida de pacientes com câncer), embora algumas melhorias nos escores de sono e dor , entre a linha de base e a semana 5 do tratamento, foram notificados (509). Oito por cento dos doentes que receberam nabiximol desenvolveram um efeito adverso grave associado ao nabiximol. Os eventos adversos mais comumente relatados para os nabiximóis foram náusea / vômito, boca seca, tontura, sonolência e confusão (509)

Em contraste com os estudos acima mencionados usando nabiximols, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de pacientes paralelos tratados com opióides com dor crônica intratável de câncer (por exemplo, óssea, mista, neuropática, somática, visceral) não houve diferença estatisticamente significativa entre o placebo e o grupo de tratamento com nabiximols no desfecho primário de 30% de alívio da dor inicial no final do estudo (349). No entanto, ao usar uma análise de taxa de respondedor contínuo como um desfecho secundário (ou seja, comparando a proporção de respondedores ativos de droga vs. placebo em todo o espectro de resposta de 0 a 100%), o estudo conseguiu relatar um efeito de tratamento estatisticamente significativo favor dos nabiximóis. Os pacientes estavam tomando doses equivalentes medianas de opioide variando entre 120 e 180 mg/dia. Os eventos adversos foram doserelados, com apenas o grupo de dose mais alta comparando desfavoravelmente ao placebo. Os autores observaram que o estudo foi um estudo de variação de dose, e que os estudos confirmatórios são fortemente justificados. O desenho do estudo também não permitiu a avaliação de um índice terapêutico.

No Canadá, os nabiximóis (Sativex®) são aprovados (com condições) como analgésicos adjuvantes em adultos com câncer avançado que experimentam dor moderada a intensa durante a dose mais alta tolerada de terapia opióide forte para dor persistente no fundo (290). As recomendações atuais de dosagem para nabiximols sugerem uma dose diária máxima de 12 sprays (32,4 mg THC e 30 mg CBD) durante um período de 24 h (107,112,290), embora números maiores de sprays / dia tenham sido usados ​​ou documentados em estudos clínicos (290,349). Deve-se notar que o aumento no número de sprays / dia foi acompanhado por aumentos na incidência de efeitos adversos.

Embora não haja ensaios clínicos de maconha defumada para o tratamento da dor do câncer, o atual Regulamento de Acesso Médico à Maconha (MMAR) permite o uso de maconha seca em pacientes com câncer que experimentam dor severa e que não se beneficiaram ou não seriam considerados benefícios dos tratamentos convencionais (384).

 

Efeitos “poupadores de opióides” e sinergia canabinóide-opioide

 

O efeito “poupador de opioides” refere-se à capacidade de um medicamento não opioide em conferir analgesia adjunta com o uso de uma dose menor do opioide, diminuindo assim os efeitos colaterais associados aos opióides. Embora existam alguns dados pré-clínicos que suportem tal efeito para os canabinóides, isso é menos bem estabelecido em estudos clínicos publicados. As informações a seguir resumem os resultados de estudos pré-clínicos e clínicos que investigaram interações entre os canabinóides e os potenciais “efeitos poupadores de opioides” dos canabinoides.

Informações Pré-Clínicas

Existe uma quantidade razoável de evidências para sugerir uma interação funcional entre os sistemas canabinóide e opioide, embora sejam necessárias muitas pesquisas adicionais para entender precisamente como os dois sistemas se comunicam entre si. A evidência que sustenta uma interação putativa entre os sistemas canabinóide e opioide vem de várias observações. Primeiro, sabe-se que os canabinóides e os opioides produzem efeitos biológicos similares, tais como hipotermia, sedação, hipotensão, inibição da motilidade gastrointestinal, inibição da atividade locomotora e antinocicepção (510,511,512). Além disso, estudos neuroanatômicos em animais demonstraram sobreposição da distribuição tecidual dos receptores canabinoides e opioides, com ambos os tipos de receptores encontrados nos tecidos do sistema nervoso associados ao processamento de estímulos dolorosos, nomeadamente o cinza periaquedutal, núcleos rafe e núcleos talâmicos centro-mediais ( 510,511,512). Existem também algumas evidências de que os receptores CB1 e mu-opióides podem co-localizar em algumas das mesmas subpopulações neuronais, tais como aquelas localizadas no corno dorsal superficial da medula espinhal (510). Essa co-localização pode desempenhar um papel importante na modulação do nível espinhal dos insumos nociceptivos periféricos (510). Ambos os receptores também compartilham moléculas e vias de transdução de sinal similares, cuja ativação geralmente resulta na inibição da liberação de neurotransmissores (510,512). O papel desses receptores na inibição da liberação de neurotransmissores é ainda apoiado por sua localização estratégica em membranas pré-sinápticas (510). Evidências de alguns estudos pré-clínicos também sugerem que a administração aguda de agonistas dos receptores canabinóides pode levar à liberação endógena de peptídeos opióides, e que a administração crônica de THC aumenta a expressão gênica dos precursores opióides endógenos (por exemplo, preproenkepalina, prodinorfina e proopiomelanocortina) em diferentes estruturas espinhais e supraespinhais envolvido na percepção da dor (510). . Alguns estudos demonstraram até mesmo a existência de heterômeros receptores de opiáceos canabinóides, embora o significado biológico exato de tal heteromerização do receptor ainda não tenha sido completamente elucidado (513,514). Em conjunto, esses achados sugerem a existência de conversas cruzadas entre os sistemas canabinóide e opióide. Além disso, estudos pré-clínicos utilizando uma combinação de diferentes opiáceos (morfina, codeína) e canabinoides (THC), em doses agudas ou sub-efetivas, relataram efeitos analgésicos aditivos e mesmo sinérgicos (515,516,517,518,519,520).

 

Informações Clínicas

Um número limitado de ensaios clínicos foram realizados até agora com resultados mistos. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, cruzado de voluntários humanos saudáveis ​​que receberam baixas doses de THC, morfina ou uma combinação das duas drogas não encontrou diferenças entre as avaliações dos sujeitos de respostas sensoriais a um estímulo térmico doloroso (521) . No entanto, o estudo relatou que a combinação de morfina e THC foi associada a uma diminuição na resposta afetiva dos sujeitos ao estímulo térmico doloroso (521). Os autores sugeriram que a morfina e o THC poderiam se combinar para produzir uma resposta analgésica sinérgica ao aspecto afetivo de um estímulo da dor experimentalmente evocado. Um estudo clínico (502) relatou que pacientes que sofriam de dor crônica não oncológica e não respondiam a opioides experimentaram aumento da analgesia, diminuição da intensidade da dor e diminuição da dor evocada quando receberam 10 ou 20 mg de dronabinol (para detalhes adicionais ver seção 4.6.2.2 , em “Estudos clínicos com prescrição de canabinóides administrados por via oral”). Mais recentemente foi relatado que pacientes que sofrem de dor crônica de várias etiologias, não aliviados por doses estáveis ​​de opióides (morfina de liberação estendida ou oxicodona), apresentaram uma melhora estatisticamente significativa no alívio da dor (27%, Intervalo de Confiança = 9-46) após inalação. de canábis vaporizada (0,9 g, 3,56% THC, três vezes por dia durante cinco dias) (187) (para detalhes adicionais, ver secção 4.6.2.2, em “Estudos Clínicos com Cannabis Fumada ou Vaporizada”). Os resultados deste estudo sugerem que a adição de canabinóides (neste caso, a cannabis vaporizada inalada) à terapêutica opióide existente para a dor pode servir para aumentar a analgesia associada aos opióides (187).

Em contraste, outro estudo não observou uma diminuição estatisticamente significativa nas quantidades de medicamentos opióides de fundo ou revolucionários consumidos pela maioria dos pacientes que sofrem de dor intratável relacionada ao câncer e que tomam ou nabiximóis ou THC (112). Da mesma forma, não foram observadas alterações estatisticamente significativas nas quantidades de doses opioides de base ou inovadoras tomadas por pacientes que sofriam de dor intratável relacionada ao câncer aos quais foram administrados nabiximóis (349). No entanto, o desenho do último estudo não permitiu a avaliação adequada de um “efeito poupador de opiáceos” dos nabiximóis.

Em resumo, enquanto “sinergia de opiáceos de canabinóides” tem sido proposta como uma forma de aumentar significativamente os efeitos analgésicos dos opioides enquanto evita, ou minimiza, a tolerância aos efeitos dos analgésicos opióides e evita, ou atenua, os conhecidos efeitos colaterais indesejáveis associados ao uso de canabinóides ou opioides, os resultados clínicos são mistos e estudos adicionais são necessários sobre este tópico (510,512).

Dor de cabeça e enxaqueca

Embora evidências históricas e anedóticas sugiram um papel para a cannabis no tratamento da cefaleia e da enxaqueca (522), não foram realizados estudos clínicos controlados com cannabis ou prescrição de canabinoides para tratar a dor de cabeça ou a enxaqueca (523,524).

Com relação à migrânea, postula-se que uma deficiência endocanabinóide é a base da fisiopatologia desse distúrbio (525); no entanto, as evidências que sustentam essa hipótese são limitadas. Estudos clínicos sugerem que as concentrações de anandamida estão diminuídas no líquido cefalorraquidiano dos pacientes com enxaqueca, enquanto os níveis de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina e óxido nítrico (normalmente inibidos pela anandamida e implicados no desencadeamento da enxaqueca) estão aumentados (526,527). Além disso, a atividade da enzima degradadora da anandamida FAAH está significativamente diminuída em pacientes com enxaqueca crônica em comparação com controles (528).

Em um relato de caso, um paciente que sofria de pseudotumor cerebral e cefaleia crônica relatou alívio significativo da dor após fumar cannabis (529). Em outro relato de caso, um paciente que se queixava de cefaleias em salvas refratárias a múltiplas medicações agudas e preventivas relatou melhora com cannabis fumado ou dronabinol (5 mg) (530). No entanto, esses estudos de caso com um único paciente devem ser interpretados com cautela. Um relatório recente indicou que o uso de maconha era muito freqüente entre uma população de pacientes franceses com cefaléia em salvas episódica ou crônica, e daqueles que usavam maconha para tratar sua cefaléia, a maioria relatou efeitos variáveis, incertos ou até negativos do fumo de maconha em dor de cabeça em salvas (531). Também deve ser notado que o uso de cannabis tem sido associado com síndrome de vasoconstrição cerebral reversível e dor de cabeça severa (532). Além disso, a cefaleia é um efeito adverso observado associado ao uso de cannabis ou medicação canabinoide prescrita (172,174,290,332,430,449), e a cefaléia é também um dos sintomas físicos mais freqüentemente relatados associados à abstinência de cannabis (533). Portanto, é possível que o uso de cannabis simplesmente alivia a dor de cabeça causada pela abstinência de cannabis

Lista das Referências