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Esquizofrenia e Psicose
O sistema endocanabinóide tem sido implicado na patogênese da esquizofrenia e da psicose (ver seção 4.8.5.5 para mais informações). Indivíduos com esquizofrenia, ou com uma história familiar desse distúrbio, tendem a ter maior risco de sofrer efeitos psiquiátricos adversos como resultado do uso de cannabis ou canabinóides psicoativos, como Δ9-THC (152).
O consumo pesado de cannabis pode agravar os sintomas psicóticos e causar mais recaídas, e os indivíduos que consomem cannabis têm um risco aumentado de prognóstico desfavorável (118,138,984,985). O uso autocuidado de cannabis na adolescência tem sido associado a um aumento do risco de desenvolvimento de esquizofrenia, e esse risco foi relacionado à freqüência de exposição à cannabis (986).
Um estudo de coorte com mais de 1 000 crianças acompanhadas desde o nascimento até aos 26 anos relatou um risco três vezes maior de perturbações psicóticas nas pessoas que consumiram cannabis e sugeriu que a exposição à cannabis entre adolescentes psicologicamente vulneráveis deveria ser fortemente desencorajada (987).
A relação entre o consumo de cannabis e os sintomas psicóticos também foi estudada numa coorte de 2 437 jovens (com idades entre os 14 e os 24 anos) que tinham uma pré-disposição para psicose superior à média e que usaram cannabis durante a adolescência (146). Os autores encontraram uma relação dose-resposta entre a frequência do uso de cannabis e o risco de psicose.
O efeito do uso de cannabis também foi muito mais forte naqueles indivíduos com pré-disposição para psicose.
Uma revisão sistemática de evidências relativas ao uso de cannabis e a ocorrência de resultados psicóticos ou afetivos de saúde mental relataram um risco aumentado de qualquer resultado psicótico em indivíduos que já haviam usado cannabis em comparação com não usuários (Odds Ratio = 1,41) (141). Além disso, os resultados parecem mostrar um efeito relacionado à dose, com maior risco para os indivíduos que usaram cannabis mais frequentemente (Odds Ratio = 2,09) (149,150).
Em um estudo, a relação entre idade no início da psicose e outras características clínicas em uma amostra de pacientes bem caracterizados com diagnóstico de transtorno bipolar com psicose, transtorno esquizoafetivo ou esquizofrenia, foi investigada (149). O estudo concluiu que o abuso / dependência de cannabis ao longo da vida estava associado a uma idade significativamente mais precoce no início da psicose (3,1 anos, intervalo de confiança de 95%: 1,4 – 4,8) (149).
Além disso, entre os pacientes com abuso / dependência de maconha ao longo da vida, a idade de início do abuso / dependência de maconha precedeu o início da doença psicótica por quase três anos (149). No entanto, os pacientes que tiveram um diagnóstico de abuso / dependência de maconha durante toda a vida e um diagnóstico de dependência / abuso de álcool na vida tiveram uma idade significativamente mais tardia no início da psicose (149).
Outro estudo analisou a influência do uso de cannabis na idade de início tanto na esquizofrenia quanto no transtorno bipolar (com sintomas psicóticos) usando análise de regressão (150). Os autores deste estudo descobriram que, embora o consumo de cannabis e outras substâncias fosse mais frequente em pacientes com esquizofrenia do que aqueles diagnosticados com transtorno bipolar, o uso de cannabis foi associado a uma diminuição na idade de início dos dois transtornos (150).
O consumo de maconha também precedeu a primeira hospitalização na grande maioria dos casos (95,4%) e, além disso, o período de maior uso intensivo (“várias vezes por dia”) precedeu a primeira internação em 87,1% dos casos (150).
Em pacientes bipolares, o consumo de cannabis reduziu a idade de início em uma média de nove anos (150). Em contraste, em pacientes esquizofrênicos, o uso de cannabis reduziu a idade de início em uma média de 1,5 anos (150). Nenhuma diferença significativa foi observada na idade de início entre pacientes do sexo masculino e feminino em qualquer um dos grupos diagnósticos (150).
Embora o consumo de cannabis aumente o risco de psicose, é apenas um fator em uma constelação maior de fatores contribuintes (988).
Fatores genéticos
Diversos estudos investigaram a influência de fatores genéticos potenciais no desenvolvimento de psicose e esquizofrenia e, mais especificamente, em função da interação com o uso de cannabis. Alguns estudos concentraram-se no papel dos polimorfismos genéticos no gene catecol-Ometiltransferase (COMT) (686.687.688.689.690), enquanto outros se concentraram em polimorfismos no gene AKT1 (691.692.693) ou no gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (989 )
A esquizofrenia e o gene da catecol-O-metiltransferase
A catecol-O-metiltransferase (COMT) regula a quebra de catecolaminas, incluindo neurotransmissores como dopamina, epinefrina e norepinefrina (690). Uma mutação missense no códon 158 no gene COMT, causando uma substituição da metionina (Met) na valina posicional (Val) (Val158Met), resulta em uma enzima com atividade reduzida e catabolismo de dopamina correspondentemente mais lento (990.991). Sabe-se que alterações no tônus e sinalização dopaminérgicos afetam a função neurofisiológica, e essas alterações têm sido implicadas na fisiopatologia da esquizofrenia (992).
Embora um estudo de associação e metanálise em larga escala não tenha encontrado uma forte associação entre o polimorfismo Val158Met COMT e a vulnerabilidade à esquizofrenia (993), evidências obtidas a partir de dados genômicos funcionais convergentes, no entanto, implicam o gene COMT (assim como o CNR1 e 2 genes) na fisiopatologia da esquizofrenia (994). Caspi et al. (686) seguiram uma coorte epidemiológica de nascimentos de 1 037 crianças longitudinalmente nas três primeiras décadas de vida. Eles concluíram que o genótipo homozigoto COMT Val / Val interagia com o uso de cannabis com início na adolescência, mas não com o início na idade adulta, para prever o surgimento de psicose adulta (686).
Estudos subseqüentes confirmaram e ampliaram esses resultados (687.688.689.690.693). Os portadores do alelo Val foram mais sensíveis às experiências psicóticas induzidas pelo Δ9-THC (especialmente se obtiveram alta pontuação na avaliação da probabilidade de psicose), e também foram mais sensíveis às deficiências de memória e atenção induzidas pelo Δ9-THC em comparação aos portadores do Alelo conhecido (687).
Portadores homozigotos do alelo Val, mas não indivíduos com o genótipo homozigoto Met, mostraram um aumento na incidência de alucinações após a exposição à maconha, mas isso foi condicionado à evidência psicométrica prévia de comprometimento da psicose (688).
Esses achados foram apoiados e estendidos por um estudo subsequente que mostrou que aqueles que começaram a usar maconha precocemente tiveram uma idade mais precoce no início de distúrbios psiquiátricos e que os portadores do genótipo homozigoto Val tinham uma idade mais precoce de início de psicose em comparação com portadores (690). Os autores deste estudo concluíram que a interação gene-ambiente (ou seja, a combinação do polimorfismo COMT Val para Met e o uso de cannabis) pode modular o surgimento de psicose em adolescentes (690).
Em conjunto, esses estudos também sugerem a presença de um efeito de dosagem do gene, com aumento do risco de doença entre os homozigotos Val / Val, risco moderado em heterozigotos Val / Met e menor risco entre os homozigotos Met / Met.
Esquizofrenia e o gene AKT1 Outros estudos se concentraram no papel da AKT1, um gene que codifica uma proteína quinase envolvida nas cascatas de sinalização do receptor de dopamina e canabinóide, e que está envolvida na regulação do metabolismo celular, estresse celular, regulação do ciclo celular e apoptose, bem como regular o tamanho e a sobrevivência das células neuronais (691).
Em um estudo, os autores encontraram evidências de uma interação gene-ambiente entre um polimorfismo de nucleotídeo único no gene AKT1 (rs2494732, polimorfismo homozigoto C / C) e uso de cannabis (692). Indivíduos com o polimorfismo homozigoto C / C tiveram um risco aproximadamente duas vezes maior de serem diagnosticados com um distúrbio psicótico após terem usado cannabis diária ou semanalmente (692). Em contraste, os indivíduos heterozigotos C / T tinham apenas um risco levemente maior de desenvolver psicose relacionada à cannabis em comparação aos homozigotos T / T, que serviram como controles (692).
Em outro estudo do mesmo grupo, indivíduos com o polimorfismo homozigoto C / C rs2494732 exibiram um déficit na atenção sustentada, mas não na memória verbal, mesmo na ausência do uso atual de cannabis (691).
Esquizofrenia e gene do fator neurotrófico derivado do cérebro
Um estudo descobriu que o uso de cannabis, antes do diagnóstico de esquizofrenia, estava associado a uma diminuição na idade de início de um distúrbio psicótico, diminuindo a idade na primeira internação em quase três anos (989).
Além disso, foi encontrada uma associação dose-dependente entre o uso de cannabis e a idade de início dos sintomas psicóticos, com um início mais precoce do transtorno psicótico em usuários mais pesados (989). Uma associação significativa entre uma idade mais jovem do primeiro uso de cannabis e um início mais precoce de transtorno psicótico também foi encontrada, mesmo após o controle de possíveis fatores de confusão (989).
Nesse estudo, o consumo de cannabis previu independentemente a idade de início de um distúrbio psicótico em pacientes do sexo masculino, enquanto em pacientes do sexo feminino o uso de cannabis foi associado apenas à idade de início do distúrbio psicótico naqueles que portavam uma mutação no gene para derivação cerebral fator neurotrófico (BDNF).
Portadores femininos do alelo Met mutante apresentaram sintomas psicóticos sete anos mais cedo do que pacientes do sexo feminino que não usaram cannabis e que tinham um genótipo BDNF Val / Val (989).
Em conclusão, dadas as evidências sugerindo um forte componente genético na modulação da psicose, e especialmente psicose ou esquizofrenia precipitada pelo uso de cannabis, a obtenção de uma história médica completa do paciente, especialmente uma que inclua uma história / avaliação psiquiátrica, seria muito valiosa para determinar se a cannabis / canabinóides representam uma opção terapêutica sensata e viável.
