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Síndrome metabólica, obesidade, diabetes
Evidências crescentes sugerem um papel importante para o sistema endocanabinoide na regulação do balanço energético.
A desregulação do sistema pode estar associada ao desenvolvimento de síndrome metabólica e obesidade, e também pode aumentar o risco de desenvolvimento de aterosclerose e diabetes tipo 2 (11,17,771). Estudos pré-clínicos realizados em modelos animais de obesidade e estudos clínicos realizados em humanos obesos relatam aumento do tônus endocanabinoide no tecido adiposo, fígado, pâncreas e no hipotálamo em comparação com controles (772).
A regulação do balanço energético pelo sistema endocanabinóide parece ocorrer tanto centralmente (no SNC, particularmente no hipotálamo) como periférico em múltiplos órgãos como o tecido adiposo branco, músculo esquelético, pâncreas, fígado e intestino delgado (11,17,771,773).
Em geral, a hiperatividade do sistema endocanabinoide está associada ao aumento da ingestão de nutrientes, maior armazenamento de energia e menor gasto energético (17). O tom endocanabinóide parece ser modulado por hormônios e peptídeos, incluindo leptina, insulina, grelina e corticosteróides (17). Os endocanabinóides, por sua vez, parecem modular a liberação de neurotransmissores e neuropeptídeos, como opióides, serotonina e GABA, que são conhecidos por desempenhar um papel na regulação do apetite, principalmente por meio de mecanismos centrais (774).
THC e o papel do receptor CB1 – Dados Pré-Clínicos
Em estudos pré-clínicos in vitro, o THC inibiu significativamente a lipólise desencadeada pela basal e pela catecolamina em uma linha celular de adipócitos de camundongo diferenciada de uma maneira dependente da concentração e causou o acúmulo dependente de dose de gotículas lipídicas nessas células. (23).
Em camundongos, a ativação do receptor CB1 resultou no aumento da síntese de ácidos graxos de novo no fígado e aumentou a formação e armazenamento de triglicérides no tecido adiposo (11.775.776.777). Em ratos, a estimulação central do receptor CB1 foi associada ao desenvolvimento de resistência à insulina no tecido adiposo e hepático (772).
Camundongos sem a expressão gênica do receptor CB1 em geral eram hipofágicos e mais magros que os do tipo selvagem, independentemente da dieta, tinham níveis plasmáticos mais baixos de insulina, não desenvolveram resistência à insulina induzida por dieta ou obesidade e aumentaram a sensibilidade à leptina (391,775,778).
Nos camundongos, a deleção dirigida do receptor CB1 nos neurônios do cérebro anterior no hipotálamo e no núcleo do trato solitário, e a deleção parcial nos neurônios simpáticos foram associadas a um fenótipo magro e resistência à obesidade induzida por dieta e aumentos no plasma níveis de leptina, insulina, glicose, ácidos graxos livres e triglicerídeos; esses efeitos resultaram de um aumento na oxidação lipídica e da termogênese como consequência do aumento do tônus simpático e uma diminuição na absorção de energia (779).
Da mesma forma, a deleção parcial direcionada do gene do receptor CB1 no hipotálamo de camundongo adulto leva a uma diminuição significativa no ganho de peso corporal desencadeada por um aumento no gasto de energia, ao invés de uma diminuição na ingestão de alimentos (777).
A deleção dirigida do gene do receptor CB1 no fígado de camundongo está associada ao desenvolvimento da obesidade induzida por dieta, mas à retenção de glicose, sensibilidade à insulina e à leptina e aos índices lipídicos; A reexpressão hepática direcionada do gene do receptor CB1 nos camundongos knockout do receptor CB1 foi associada à intolerância à glicose e à resistência à insulina em resposta a uma dieta rica em gordura, mas à manutenção do peso corporal adequado (780.781).
Estudos com antagonistas / agonistas inversos do CB1 sugerem fortemente que o antagonismo / agonismo inverso no receptor CB1 está associado à redução da ingestão calórica, perda de peso, melhoria ou reversão da esteatose hepática, e restauração da sensibilidade à insulina e glicose e índices lipídicos normais em vários modelos animais de obesidade induzida por dieta (391.782.783.784.785.786.787.788). Os estudos clínicos com o antagonista do CB1, rimonabant, apoiaram fortemente os dados recolhidos em estudos com animais (789,790,791,792,793,794,795).
Em conjunto, os achados acima sugerem um papel importante para o receptor CB1, central e perifericamente, na regulação do balanço energético. A estimulação do receptor CB1 promove o armazenamento de energia e a lipogênese, enquanto o antagonismo do receptor CB1 tem os efeitos opostos. Consistente com esses achados, sabe-se que canabis e prescrição de canabinoides (dronabinol, nabilona) aumentam o apetite e o peso corporal e foram usados clinicamente para tratar anorexia-caquexia associada ao HIV / AIDS, e possivelmente também caquexia associada ao câncer (ver seções 4.3. 1 e 4.3.2, respectivamente).
No entanto, curiosamente, apesar desses efeitos benéficos sobre o peso corporal em distúrbios clínicos, vários estudos até agora não conseguiram encontrar uma associação entre sobrepeso / obesidade e consumo de cannabis na população geral (796.797).
De fato, a prevalência de obesidade parece ser significativamente menor em usuários de cannabis do que em não usuários, e a proporção de indivíduos obesos também parece diminuir com a frequência de uso de cannabis de acordo com uma análise transversal de dois estudos epidemiológicos americanos (797 ).
Papel do receptor CB2
O receptor CB2 também parece desempenhar também um papel importante no balanço energético (798).
Estudos pré-clínicos em camundongos indicam que o receptor CB2 é expresso no tecido adiposo epididimal em camundongos magros, e os níveis deste receptor parecem aumentar nas frações de células não parenquimais do tecido adiposo e fígado em camundongos geneticamente obesos ou em animais selvagens. tipo ratos alimentados com uma dieta rica em gordura (798).
Além disso, a administração sistêmica de um agonista seletivo do receptor CB2 a camundongos magros ou obesos, ou exposição de almofadas de gordura cultivadas ao mesmo agonista, foi associada à regulação positiva de um subconjunto de genes ligados à inflamação no tecido adiposo, mas não no fígado (798 ).
Por outro lado, a administração de um antagonista seletivo para CB2 reduziu a inflamação tanto no tecido adiposo quanto no fígado de animais obesos (798). Sob uma dieta rica em gordura, os camundongos sem o receptor CB2 apresentaram uma progressão mais lenta do peso corporal e foram mais sensíveis à insulina do que os camundongos do tipo selvagem (798).
Camundongos knockout CB2 em uma dieta rica em gordura também exibiram esteatose hepática mínima em comparação com camundongos selvagens (798). Camundongos deficientes na expressão do receptor CB2 também exibiram aumento da ingestão de alimentos e peso corporal com a idade em comparação com camundongos do tipo selvagem (799). Os camundongos knockout do receptor CB2 não desenvolveram resistência à insulina e mostraram aumento da captação de glicose estimulada pela insulina no músculo esquelético (799).
Em conjunto, esses resultados sugerem um papel importante e complexo para o receptor CB2 no balanço energético e na obesidade, embora sejam necessários mais estudos para entender melhor seu papel.
Outros canabinóides
A9-tetra-hidrocanabivarina pura (THCV) administrada i.p. (3 mg / kg, 10 mg / kg ou 30 mg / kg) em camundongos suprimiram a dieta e reduziram significativamente o ganho de peso corporal, mas este efeito pareceu estar bloqueado quando um extrato botânico contendo ambos Δ9-THCV e Δ9-THC foi usado (92).
A inclusão do canabidiol no extrato botânico, como uma forma de atenuar os efeitos hiperfágicos propostos pelo THC neste estudo, resultou em uma tendência de diminuição da ingestão de alimentos em camundongos tratados, mas o efeito não alcançou significância estatística (92).
Ratos magros e obesos injetados com um extrato de cannabis (em dias alternados, por 28 dias) contendo uma relação THC: CBN: CBD de 1,0: 1,2: 0,4 (5 mg / kg Δ9-THC) apresentaram uma redução significativa no ganho de peso durante o período de estudo, mas o tratamento com extrato de cannabis não foi associado a qualquer alteração nos níveis de insulina ou glicose (800).
