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Os malefícios do tabagismo são amplamente conhecidos pela população, sendo o cigarro um dos principais fatores que influenciam o desenvolvimento de diversos tipos de câncer.
Embora extensas campanhas para conscientização contra o uso do cigarro tenham sido feitas nos últimos anos, o número de adeptos tem aumentando consideravelmente devido, principalmente, à aderência ao uso de cigarros eletrônicos [1].
A nicotina é uma das muitas substâncias tóxicas presente na fumaça do cigarro. Mas, além da sua toxicidade, a nicotina é capaz de produzir dependência no usuário, fator que contribui para que muitas pessoas não consigam largar o hábito [2].
Nesse sentido, pesquisas vêm sendo desenvolvidas para entender profundamente os mecanismos atrelados ao vício em nicotina e potenciais alternativas para combatê-lo.
O canabidiol como nova alternativa antitabagismo
O canabidiol (CBD) é um dos muitos compostos não psicoativos da planta cannabis que exibe uma ampla gama de potenciais aplicações terapêuticas, como propriedades anti-inflamatórias, efeitos antipsicóticos e antiepilépticos, bem como modulação do sistema imunológico e do sistema nervoso central [3].
O metabolismo no corpo humano do CBD em seu principal metabólito ativo, 7-hidroxi-CBD (7-OH-CBD), é mediado pelas vias dos citocromos hepáticos P450, 2C9, 2C19, e 3A4 [4]. Embora a farmacologia do 7-OH-CBD não seja bem estudada, este composto apresenta um tempo de meia vida maior que o do CBD e é encontrado no plasma de usuários de CBD [2].
Já a nicotina é rapidamente metabolizada in vivo, com um tempo de meia vida de 1 a 2 horas. A principal via metabólica da nicotina também é por meio de oxidação por citocromos, principalmente o CYP2A6 para formar o seu metabólito inativo, a cotinina [5].
Diferentes estudos já constataram que variantes funcionais das enzimas metabolizadoras alteram o metabolismo da nicotina em pessoas fumantes [6, 7]. Além disso, indivíduos com atividade do citocromo CYP2A6 reduzida ou não funcional são menos propensos a se tornarem fumantes, ou consomem menos cigarros e tem menor tendência a se tornarem dependentes de nicotina [8]. Propõe-se que o CYP2A6 possa ser um potencial alvo de estratégias que visam diminuir a dependência de nicotina e levar o indivíduo a parar de fumar.
Com relação ao CBD, pesquisas sugerem que o composto seja eficaz para reduzir o consumo e dependência do tabaco. Em um estudo piloto randomizado duplo-cego controlado por placebo, pesquisadores constataram que o número de cigarros fumados diminuiu em até 40% após a utilização de CBD (9).
Compostos canabinoides e seus metabólitos podem inibir vários citocromos hepáticos importantes, conforme descrito em estudos científicos anteriores [10,11]. Nesse sentido, especula-se que o CBD também possa atuar em vias metabólicas associadas ao metabolismo da nicotina, o que explicaria os seus efeitos antitabagismo.
Nova pesquisa demonstra que CBD inibe o metabolismo da nicotina
Em recente estudo, pesquisadores da Universidade de Washington descobriram que o CBD é capaz de inibir o metabolismo da nicotina. Além do CBD, foi testada também a eficácia do seu principal metabólito, o 7-OH-CBD, em tecido hepático humano e amostras celulares [2].
De forma inédita, a pesquisa evidenciou que tanto o CBD quanto o se metabólito foram capazes de inibir importantes vias do metabolismo da nicotina. Dentre as vias, destaca-se a inibição do CYP2A6, citocromo responsável por cerca de 70% da metabolização da nicotina na maioria dos usuários [2].
A inibição do CYP2A6 foi particularmente impactante quando comparada a outros resultados encontrados no estudo, com cerca de 50% da sua atividade inibida após o uso do CBD em concentrações relativamente baixas [2].
Transpondo os achados para uma potencial aplicação em humanos, a lentificação do metabolismo pelo tratamento com o CBD pode ajudar a manter os níveis de nicotina equilibrados por mais tempo no indivíduo fumante. Assim, a pessoa poderá ficar um tempo maior sem a necessidade de fumar, levando a um consumo menor no número de cigarros e menor hábito de fumar ao longo do tempo [2].
De fato, como mencionamos anteriormente, baixa ou ausência de atividade de CYP2A6 é associada a um menor desenvolvimento de dependência à nicotina pelo indivíduo [8,12]. Portanto, como a grande maioria da população fumante possui o CYP2A6 ativo, os cientistas acreditam que estratégias farmacológicas que reduzam a atividade do citocromo possam ajudar a diminuir o hábito de fumar e a dependência química [2]
Apesar dos resultados promissores, é importante destacar que o estudo ainda é in vitro e necessita de validação por meio de testes clínicos. Atualmente, o grupo de pesquisa esta conduzindo nos testes para avaliar os efeitos do CBD ou placebo nos níveis plasmáticos de nicotina em fumantes.
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Referências:
[1] McClure EA, Tomko RL, Salazar CA, Akbar SA, Squeglia LM, Herrmann E, Carpenter MJ, Peters EN. Tobacco and cannabis co-use: Drug substitution, quit interest, and cessation preferences. Exp Clin Psychopharmacol. 2019 Jun;27(3):265-275. doi: 10.1037/pha0000244.
[2] Nasrin, S., Coates, S., Bardhi, K., Watson, C., Muscat, J. E., & Lazarus, P. (2023). Inhibition of Nicotine Metabolism by Cannabidiol (CBD) and 7-Hydroxycannabidiol (7-OH-CBD). Chemical Research in Toxicology, 2023 36 (2), 177-187. doi: 10.1021/acs.chemrestox.2c00259
[3] Bansal S, Maharao N, Paine MF, Unadkat JD. Predicting the Potential for Cannabinoids to Precipitate Pharmacokinetic Drug Interactions via Reversible Inhibition or Inactivation of Major Cytochromes P450. Drug Metab Dispos. 2020 Oct;48(10):1008-1017. doi: 10.1124/dmd.120.000073.
[4] Beers JL, Fu D, Jackson KD. Cytochrome P450-Catalyzed Metabolism of Cannabidiol to the Active Metabolite 7-Hydroxy-Cannabidiol. Drug Metab Dispos. 2021 Oct;49(10):882-891. doi: 10.1124/dmd.120.000350.
[5] Yamazaki H, Inoue K, Hashimoto M, Shimada T. Roles of CYP2A6 and CYP2B6 in nicotine C-oxidation by human liver microsomes. Arch Toxicol. 1999 Mar;73(2):65-70. doi: 10.1007/s002040050588.
[6] Chen G, Giambrone NE Jr, Dluzen DF, Muscat JE, Berg A, Gallagher CJ, Lazarus P. Glucuronidation genotypes and nicotine metabolic phenotypes: importance of functional UGT2B10 and UGT2B17 polymorphisms. Cancer Res. 2010 Oct 1;70(19):7543-52. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4582
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[7] Perez-Paramo YX, Chen G, Ashmore JH, Watson CJW, Nasrin S, Adams-Haduch J, Wang R, Gao YT, Koh WP, Yuan JM, Lazarus P. Nicotine-N‘-Oxidation by Flavin Monooxygenase Enzymes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Feb;28(2):311-320. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0669.
[8] Pianezza ML, Sellers EM, Tyndale RF. Nicotine metabolism defect reduces smoking. Nature. 1998 Jun 25;393(6687):750. doi: 10.1038/31623.
[9] Morgan CJ, Das RK, Joye A, Curran HV, Kamboj SK. Cannabidiol reduces cigarette consumption in tobacco smokers: preliminary findings. Addict Behav. 2013 Sep;38(9):2433-6. doi: 10.1016/j.addbeh.2013.03.011. Epub 2013 Apr 1. PMID: 23685330.
[10] Cox EJ, Maharao N, Patilea-Vrana G, Unadkat JD, Rettie AE, McCune JS, Paine MF. A marijuana-drug interaction primer: Precipitants, pharmacology, and pharmacokinetics. Pharmacol Ther. 2019 Sep;201:25-38. doi: 10.1016/j.pharmthera.2019.05.001.
[11] Bansal S, Paine MF, Unadkat JD. Comprehensive Predictions of Cytochrome P450 (P450)-Mediated In Vivo Cannabinoid-Drug Interactions Based on Reversible and Time-Dependent P450 Inhibition in Human Liver Microsomes. Drug Metab Dispos. 2022 Apr;50(4):351-360. doi: 10.1124/dmd.121.000734.
[12] Buchwald J, Chenoweth MJ, Palviainen T, Zhu G, Benner C, Gordon S, Korhonen T, Ripatti S, Madden PAF, Lehtimäki T, Raitakari OT, Salomaa V, Rose RJ, George TP, Lerman C, Pirinen M, Martin NG, Kaprio J, Loukola A, Tyndale RF. Genome-wide association meta-analysis of nicotine metabolism and cigarette consumption measures in smokers of European descent. Mol Psychiatry. 2021 Jun;26(6):2212-2223. doi: 10.1038/s41380-020-0702-z.
