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Plantas do gênero Cannabis, e cepas de Cannabis sativa em particular, têm sido usadas na medicina desde os tempos antigos. A planta Cannabis contém mais de 500 compostos químicos, com dois fitocanabinóides principais que consistem em Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), o constituinte psicoativo, e canabidiol (CBD), que não possui esse efeito.
O CBD possui um extenso potencial terapêutico contra várias condições, incluindo doenças neurológicas (epilepsia, doenças neurodegenerativas, lesões cerebrais traumáticas e isquêmicas) e distúrbios psiquiátricos (esquizofrenia, dependência, transtorno depressivo maior e ansiedade) [1].
Mais recentemente, o CBD foi identificado com propriedades pró-apoptóticas e antiproliferativas em vários tipos de câncer [2].
O CBD como um potente ativador dos canais TRPV2
O membro 2 da subfamília V do canal catiônico potencial do receptor transiente vanilóide (ou receptor TRPV2) pertence à família de receptores de potencial transitório (TRPV), e é o menos estudado entre os canais TRPV devido à falta de agonistas ou antagonistas farmacológicos específicos.
O CBD dessensibiliza rapidamente o canal TRPV2 e aumenta rapidamente a expressão e translocação da proteína TRPV2 para a superfície celular [3].
Estudos recentes mostraram que o TRPV2 interage com o CBD por uma bolsa hidrofóbica posicionada entre as hélices S5 e S6 de subunidades adjacentes, a qual é altamente conservada entre os canais TRPV [4].
O papel dos canais TRPV2 nos efeitos anticancerígenos do CBD
O canal TRPV2 desempenha um importante papel na tumorigênese, proliferação e migração de células tumorais e vascularização tumoral [5].
Perturbação da sinalização de Ca2+ foi relatada como envolvida no desenvolvimento de fenótipos malignos. Os tumores remodelam sua rede de sinalização de Ca2+ para ter neovascularização, aumentar a motilidade e invasão celular, proliferar em altas taxas, enganar o sistema imunológico e escapar da apoptose [6].
O canabidiol é um agonista do TRPV2 [7], que foi recentemente utilizado para demonstrar o importante papel deste receptor na inibição da proliferação celular do glioblastoma multiforme (GBM) [8].
O GBM está entre os tumores cerebrais humanos mais mortais, e o declínio ou a perda completa da expressão do TRPV2 tem sido associado à progressão do GBM [8].
Neste sentido, o potencial da ativação de TRPV2 induzida por CBD nas células de glioma foi explorado num estudo que demonstrou que o CBD aumentou a expressão destes receptores e o influxo de Ca2+ através desses canais [3].
O CBD também aumentou a absorção de drogas citotóxicas e aumentou a apoptose apenas nas células de glioma, sem efeitos nos astrócitos normais. Os resultados mostraram um aparente efeito sinérgico do CBD com drogas citotóxicas [3].
Também neste estudo, os pesquisadores mostraram que a deleção do domínio do poro TRPV2 bloqueou o influxo de Ca2+ induzido pelo CBD e a absorção de drogas citotóxicas [3].
Outros estudos também demonstraram que o CBD induz efeito antiproliferativo no GBM via TRPV2, mas não nos receptores CB1, CB2 ou TRPV1 [9, 10].
O efeito do CBD em células-tronco de glioma
O GBM é mantido por um pequeno número de células-tronco de glioma (GSCs), sendo altamente tumorigênicas com propriedades de células-tronco, e que apresentam elevada resistência a várias drogas citotóxicas. Portanto, GSCs são alvos importantes para o desenvolvimento de novas terapias do GBM [11].
Num estudo publicado na revista Int. J. Cancer, os autores mostraram que o CBD induziu a autofagia ativando os genes Atg9B, ULK2, GARABAP, ATG16 L2, ATG10, PI3CG, Beclin-1 e RAB24 em cultura de GSCs. A autofagia diminuiu a viabilidade e proliferação dos GSCs e inibiu o ciclo celular na fase G0/G1 [8].
Além disso, o CBD promoveu a autofagia das GSCs via downregulation da quinase Akt e upregulation da fosfatase PTEN e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinase catalítica gama (PIK3CG) e diminuição da atividade mTORC1 [8].
Assim, concluiu-se que o CBD, ao ativar o TRPV2, desencadeou a diferenciação das GSCs e ativou o processo autofágico, assim como preveniu a proliferação destas células e a sua capacidade clonogênica [8].
Em suma, o CBD possui potencial para ser utilizado como uma nova estratégia terapêutica, funcionando como um sistema natural de entrega de drogas para quimioterapia anticâncer via ativação TRPV2.
Estudos clínicos adicionais são necessários para incorporar os canabinóides em futuras terapias combinatórias mais apropriadas para cada tipo e subtipo de tumor.
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Referência:
[1] Bergamaschi MM, Queiroz RH, Zuardi AW, Crippa JA 2011 Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent Curr Drug Saf 6 237 249.
[2] E.S. Seltzer, A.K. Watters, D. MacKenzie Jr., L.M. Granat, D. Zhang Cannabidiol (CBD) as a promising anti-cancer drug Cancers (Basel) 2020 12.
[3] M. Nabissi, M.B. Morelli, M. Santoni, G. Santoni Triggering of the TRPV2 channel by cannabidiol sensitizes glioblastoma cells to cytotoxic chemotherapeutic agentes Carcinogenesis, 2013 34, pp. 48-57.
[4] R.A. Pumroy, A. Samanta, Y. Liu, T.E. Hughes, S. Zhao, Y. Yudin, T. Rohacs, S. Han, V.Y. Moiseenkova-Bell Molecular mechanism of TRPV2 channel modulation by cannabidiol elife, 2019, 8.
[5] Pumroy RA, Samanta A, Liu Y, Hughes TE, Zhao S, Yudin Y, Rohacs T, Han S, Moiseenkova-Bell VY. Molecular mechanism of TRPV2 channel modulation by cannabidiol.
Elife. 2019 Sep 30;8:e48792. doi: 10.7554/eLife.48792. PMID: 31566564; PMCID: PMC6794088.
[6] C. Cui, R. Merritt, L. Fu, Z. Pan Targeting calcium signaling in cancer therapy Acta Pharm. Sin. B,2017, 7 pp. 3-17.
[7] Qin N, Neeper MP, Liu Y, Hutchinson TL, Lubin ML, Flores CM. TRPV2 is activated by cannabidiol and mediates CGRP release in cultured rat dorsal root ganglion neurons. Journal of Neuroscience. 2008; 28:6231–6238. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0504-08.2008.
[8] Nabissi M, Morelli MB, Amantini C, Liberati S, Santoni M, Ricci-Vitiani L, Pallini R, Santoni G. Cannabidiol stimulates Aml-1a-dependent glial differentiation and inhibits glioma stem-like cells proliferation by inducing autophagy in a TRPV2-dependent manner. International Journal of Cancer. 2015; 137:1855–1869. doi: 10.1002/ijc.29573.
[9] S. Torres, M. Lorente, F. Rodríguez-Fornés, S. Hernández-Tiedra, M. Salazar, E. García-Taboada, J. Barcia, M. Guzmán, G. Velasco. A combined preclinical therapy of cannabinoids and temozolomide against glioma Mol. Cancer Ther., 2011, 10, pp. 90-103.
[10] A. Vaccani, P. Massi, A. Colombo, T. Rubino, D. Parolaro Cannabidiol inhibits human glioma cell migration through a cannabinoid receptor-independent mechanism Br. J. Pharmacol., 2005 144, pp. 1032-1036.
[11] E.K. Nduom, C.G. Hadjipanayis, E.G. Van Meir Glioblastoma cancer stem-like cells: implications for pathogenesis and treatment Cancer J., 2012 18, pp. 100-106.