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Embora pareça haver uma falta geral de consenso, bem como informações insuficientes em relação à expressão exata, distribuição e função dos vários componentes do sistema endocanabinóide no pâncreas entre as diferentes espécies, o o pâncreas parece ter pelo menos alguns, e em certos casos muitos, dos elementos individuais do sistema endocanabinóide (774, 801, 802).
Função do sistema endocanabinóide no pâncreas
Dois estudos utilizando células primárias de ilhotas humanas sugerem que os receptores CB1 e CB2 estão expressos nessas células, e que a estimulação do receptor CB1 está associada à secreção de insulina e glucagon enquanto a estimulação do receptor CB2 é associado a secreção de insulina aumentada ou diminuída (801.803) (e também revista em (774)).
Mais recentemente, o endocanabinóide 2-araquidonoilglicerol (2-AG) foi implicado na regulação da secreção de insulina e glucagon no pâncreas humano (802).
A administração intra-muscular da resina de cannabis (contendo 6,3% de Δ9-THC, 3,2% de canabidiol e 1,9% de canabinol) em doses crescentes (Δ9-THC a 2,5, 5,0 e 10 mg / kg) aos cães foi associada a um aumento progressivo em níveis plasmáticos de glicose que atingiram valores máximos 90 min após a administração, com um retorno aos valores basais 180 min após a administração (804).
A injeção de anandamida ou de um agonista seletivo do receptor CB1 em ratos foi associada à intolerância à glicose aguda, enquanto a administração de um agonista inverso do receptor CB1 atenuou esse efeito (805).
Em humanos, a injeção intravenosa de 6 mg de Δ9-THC em voluntários sadios, não obesos, foi associada ao comprometimento agudo da tolerância à glicose em resposta ao desafio da glicose, sem alteração nos níveis plasmáticos de insulina (806).
Dados da pesquisa
Um estudo transversal de 10 896 adultos, com idades entre 20 e 59 anos, que participaram da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição III (NHANES), uma amostra nacionalmente representativa da população dos EUA, relatou que o uso de cannabis foi independentemente associado a uma diminuição da prevalência de diabetes mellitus, e que os usuários de cannabis tinham menor chance de desenvolver diabetes mellitus em comparação com os não usuários (807).
A menor prevalência de diabetes mellitus foi observada em usuários atuais e leves de cannabis, mas usuários atuais e usuários antigos também tiveram uma menor prevalência de diabetes mellitus do que usuários não-cannabis (807).
Devido a limitações na metodologia do estudo (por exemplo, natureza transversal do estudo, viés de autorrelato e metodologia de amostragem inconsistente), bem como a possibilidade de fatores de confusão adicionais e não controlados, os autores indicam que ainda não é possível concluir que O consumo de cannabis não conduz à diabetes mellitus, nem a cannabis deve ser considerada um tratamento para esta doença (807).
Cannabis, o sistema endocanabinóide e pancreatite aguda e crônica
O uso agudo e pesado de cannabis tem sido associado ao desenvolvimento de pancreatite aguda (253,254,255,256). A pancreatite aguda é uma doença potencialmente letal que envolve inflamação, morte celular e interações neuroimunes complexas; o manejo da pancreatite crônica permanece clinicamente desafiador, sem cura definitiva e as medidas de suporte são o único tratamento disponível (808,809).
Tem sido relatado que o tecido pancreático isolado de pacientes com pancreatite aguda tem uma acentuada regulação positiva dos receptores CB1 e CB2 nos ácinos e ductos, bem como níveis elevados de anandamida endocanabinóide, mas não de 2-AG (808).
Em um estudo subsequente, um aumento nos níveis de expressão dos receptores CB1 e CB2, e uma diminuição nos níveis de endocanabinóides (anandamida e 2-AG) foram observados em amostras de tecido isoladas de pacientes com pancreatite crônica em comparação com tecidos pancreáticos isolados de sujeitos saudáveis (809).
Além disso, em contraste com os achados obtidos para a pancreatite aguda (808), tecidos isolados de pacientes com pancreatite crônica parecem ter diminuído os níveis de anandamida e 2-AG (809).
A ativação dos receptores CB1 e CB2 em células estreladas pancreáticas pancreáticas derivadas de pancreatite crônica também foi associada à indução de um fenótipo de células quiescentes, bem como à regulação negativa da produção de proteínas da matriz extracelular e produção de citocinas inflamatórias (809).
Dados pré-clínicos e pancreatite aguda ou crônica
Há apenas um punhado de relatos sobre os efeitos dos canabinóides em modelos animais experimentais de pancreatite aguda ou crônica, e os achados desses relatos são conflitantes. Assim, o uso de canabinóides no tratamento da pancreatite aguda ou crônica ainda não está claro. A informação recolhida de estudos pré-clínicos com animais é resumida abaixo.
Elevações nos níveis plasmáticos de anandamida foram observadas em um modelo de rato com pancreatite aguda grave (810), e a administração do antagonista do receptor CB1 AM251 após a indução da pancreatite pareceu melhorar o curso da doença (810).
Em outro estudo, a administração de anandamida antes da indução do dano pancreático agravou ainda mais o curso normal da doença, enquanto o pré-tratamento com o antagonista do receptor CB1 AM251 preveniu o desenvolvimento de pancreatite induzida por ceruleína e, quando administrado após a lesão, também pareceu reverter a ceruleína da lesão pancreática induzida (811).
Da mesma forma, camundongos tratados com o antagonista do receptor CB1, rimonabanto, antes da pancreatite induzida por ceruleína exibiram uma diminuição significativa do dano pancreático, bem como diminuição da produção de citocinas inflamatórias (812).
A administração subcutânea de um agonista sintético do receptor CB1 / CB2, tanto antes como após a indução de pancreatite aguda em camundongos, atenuou a dor abdominal, a inflamação e a patologia tecidual associada à pancreatite (808).
Em contraste, um estudo diferente relatou que o pré-tratamento de ratos com um agonista sintético do receptor CB1 / CB2 antes da indução da pancreatite induzida experimentalmente atenuou a extensão do dano tecidual e a liberação de citocinas inflamatórias, enquanto a administração do mesmo agonista após a indução de pancreatite teve os efeitos opostos e pareceu agravar o curso da doença (813).
Esses achados contraditórios podem ser devidos a diferenças nos métodos experimentais, diferenças no tempo de administração do medicamento, diferenças nos tipos de agonistas e antagonistas que foram usados, diferenças na via de administração e diferenças nas espécies animais.
Elevações nos níveis plasmáticos de anandamida foram observadas em um modelo de rato com pancreatite aguda grave (810), e a administração do antagonista do receptor CB1 AM251 após a indução da pancreatite pareceu melhorar o curso da doença (810).
Em outro estudo, a administração de anandamida antes da indução do dano pancreático agravou ainda mais o curso normal da doença, enquanto o pré-tratamento com o antagonista do receptor CB1 AM251 preveniu o desenvolvimento de pancreatite induzida por ceruleína e, quando administrado após a lesão, também pareceu reverter a ceruleína. lesão pancreática induzida (811).
Da mesma forma, camundongos tratados com o antagonista do receptor CB1, rimonabanto, antes da pancreatite induzida por ceruleína exibiram uma diminuição significativa do dano pancreático, bem como diminuição da produção de citocinas inflamatórias (812).
A administração subcutânea de um agonista sintético do receptor CB1 / CB2, tanto antes como após a indução de pancreatite aguda em camundongos, atenuou a dor abdominal, a inflamação e a patologia tecidual associada à pancreatite (808).
Em contraste, um estudo diferente relatou que o pré-tratamento de ratos com um agonista sintético do receptor CB1 / CB2 antes da indução da pancreatite induzida experimentalmente atenuou a extensão do dano tecidual e a liberação de citocinas inflamatórias, enquanto a administração do mesmo agonista após a indução de pancreatite teve os efeitos opostos e pareceu agravar o curso da doença (813).
Esses achados contraditórios podem ser devidos a diferenças nos métodos experimentais, diferenças no tempo de administração do medicamento, diferenças nos tipos de agonistas e antagonistas que foram usados, diferenças na via de administração e diferenças nas espécies animais.
