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As artrites incluem um amplo espectro de disturbios diferentes (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, gota e muitos outros), todos eles t em comum o facto de que visam ou envolvem as articulares. Entre estes, a osteoartrite é de longe o tipo mais comum de artrite e é a principal causa de incapacidade em pessoas com mais de 65 anos em países desenvolvidos (534). A artrite reumatoide é uma doença destrutiva auto-imune que afeta uma proporção menor, mas não insignificante, da população adulta (534). Também abordados nesta seção são distúrbios musculoesqueléticos, como fibromialgia e osteoporose. Embora estudos científicos tenham demonstrado que articulações, ossos e músculos contêm um sistema endocanabinóide funcional (38,39,40), há relativamente pouca informação científica ou médica sobre o uso de cannabis ou canabinoides para tratar artrites ou distúrbios musculoesqueléticos. A informação disponível é resumida abaixo.
Osteoartrite
Estudos Pré Clínicos:
Muito pouca informação está disponível sobre o uso de cannabis ou canabinóides para tratar a osteoartrite. Um estudo relatou níveis elevados dos endocanabinóides anandamida e 2-araquidonoilglicerol (isto é, 2-AG), e dos compostos de “condicionamento” PEA e OEA nas medulas espinais de ratos com osteoartrite da articulação do joelho induzida experimentalmente (535). Embora não tenham sido observadas alterações nos níveis ou nas atividades das enzimas catabólicas endocanabinóides FAAH ou MAGL nas medulas espinais dos ratos afetados, os níveis de proteína das principais enzimas responsáveis pela síntese de endocanabinóides foram relatados como significativamente elevados nesses animais (535). . Outro estudo em ratos relatou que a injeção intra-articular do agonista do receptor CB1, araquidonil-2-cloroetilamida (ACEA) em animais controle, foi associada a uma redução na taxa de disparo e supressão da atividade nociceptiva das fibras de dor inervando as articulações quando as articulações foram submetidas a rotação articular normal ou nociva (536). Resultados semelhantes foram obtidos em animais com articulações osteoartríticas. O efeito antinociceptivo foi bloqueado pela co-administração de um antagonista do receptor CB1 nas articulações osteoartríticas, mas não pelas articulações de controle (536). Por fim, a administração local de URB597 (um inibidor da FAAH) por injeção intra-arterial proximal a uma articulação osteoartrítica foi associada à diminuição da mecanossensibilidade das fibras aferentes da articulação em dois diferentes modelos de osteoartrite de roedores (537). Experimentos comportamentais realizados nesses ratos sugeriram que o tratamento com o inibidor também diminuiu a dor articular medida por uma diminuição na incapacidade das patas traseiras (537)
Estudos Clínicos
Até o momento, não houve estudos clínicos de cannabis ou canabinóides para tratar a osteoartrite. No entanto, o atual Regulamento de Acesso Médico à Maconha (MMAR) permite o uso de maconha seca para aqueles pacientes que experimentam dor severa associada a artrite grave que não se beneficiaram ou não seriam considerados como benefícios dos tratamentos convencionais (384).
Artrite Reumatóide
A artrite reumatóide é uma artrite inflamatória auto-imune caracterizada por sinovite progressiva com destruição resultante nas articulações, incapacidade funcional, dor significativa e complicaes sistêmicas (e.g. perturbações cardiovasculares, pulmonares, psicológicas e esqueléticas tais como osteoporose) (538,539).
Estudos Pré-Clínicos
Um estudo pré-clínico em um modelo de rato com artrite reumatóide relatou que o tratamento com THC ou anandamida foi associado com uma significativa antinocicepção no teste da pressão da pata (258). Outro estudo utilizando o mesmo modelo animal demonstrou uma interação sinergística antinociceptiva entre o THC e a morfina em ratos artríticos e não artríticos no teste da pressão da pata (257).
Estudos Clínicos
Em humanos, um estudo descobriu que os níveis dos endocanabinóides anandamida (AEA) e 2araquidonoilglicerol (2-AG) no líquido sinovial de pacientes com osteoartrite e artrite reumatóide estavam aumentados em comparação com controles normais não inflamados, embora a significância desses achados permanece obscuro (40).
Um estudo clínico preliminar que avaliou a eficácia dos nabiximóis (Sativex®) na dor causada pela artrite reumatoide relatou um efeito analgésico modesto, mas estatisticamente significativo, no movimento e no repouso, bem como na melhoria da qualidade do sono (259). A administração de nabiximols foi bem tolerada e não foi observada toxicidade significativa. A dose diária média na última semana de tratamento foi de 5,4 atuações da bomba (equivalente a 14,6 mg de THC e 13,5 mg de CBD / dia, a duração do tratamento foi de três semanas) (259). As diferenças observadas foram pequenas e variáveis entre os participantes.
Uma recente revisão da Cochrane Collaboration concluiu que as evidências em apoio ao uso de cannabis oro-mucosa (por exemplo, nabiximols) para o tratamento da dor associada à artrite reumatóide são fracas e dado o perfil significativo de efeitos colaterais tipicamente associado ao uso de canabinóides, o danos potenciais parecem compensar qualquer benefício modesto alcançado (538). No entanto, o atual Regulamento de Acesso Médico à Maconha (MMAR) permite o uso de maconha seca para aqueles pacientes que experimentam dor severa associada a artrite grave que não se beneficiaram ou não seriam considerados como benefícios dos tratamentos convencionais (384).
Fibromialgia
A fibromialgia é um distúrbio caracterizado por dor generalizada (alodinia e hiperalgesia) e uma constelação de outros sintomas, incluindo distúrbios do sono, fadiga e distúrbios emocionais ou cognitivos (540). Enquanto a fisiopatologia subjacente da fibromialgia permanece obscura, distúrbios no recrutamento ou funcionamento das vias periféricas e centrais de processamento da dor e nos níveis de vários neurotransmissores importantes (serotonina, noradrenalina, dopamina, opioides, glutamato e substância P) foram observados em pacientes que sofrem da fibromialgia (541,542,543,544). Os sintomas depressivos comórbidos também têm sido associados a um déficit mais pronunciado na inibição da dor, bem como ao aumento da dor em pacientes com fibromialgia (545)
Estudos clínicos com cannabis fumada ou ingerida oralmente
Não há ensaios clínicos de cannabis fumados ou ingeridos para o tratamento da fibromialgia. No entanto, um estudo transversal de pacientes que sofrem de fibromialgia descobriu que os pacientes relataram o uso de cannabis (por fumar e / ou comer) para aliviar a dor, distúrbios do sono, rigidez, transtornos de humor, ansiedade, dores de cabeça, cansaço, fadiga matinal e distúrbios digestivos associados com fibromialgia (158). Indivíduos (principalmente mulheres de meia-idade que não responderam ao tratamento atual) relataram reduções estatisticamente significativas na dor e rigidez, e aumentos estatisticamente significativos no relaxamento, sonolência e bem-estar 2 horas após a autoadministração de cannabis (158). Os efeitos colaterais incluíram sonolência, boca seca, sedação, tontura, alta, taquicardia, irritação conjuntival e hipotensão (158). O estudo sofreu uma série de limitações, incluindo o desenho do estudo, o pequeno tamanho da amostra, a variabilidade na frequência e duração do uso de cannabis e uma população de cobaias apresentando modificadores tendenciosos.
Estudos Clínicos com medicações canabinóides prescritas
Existem relativamente poucos estudos clínicos adequadamente controlados que examinam o papel dos canabinóides no tratamento da fibromialgia. A evidência disponível está resumida abaixo.
Dronabinol
Um estudo piloto não placebo controlado examinando o efeito da monoterapia com dronabinol (2,5 – 15 mg Δ9-THC / dia; com aumentos semanais de 2,5 mg Δ9-THC, até um máximo de 15 mg THC / dia) na dor induzida experimentalmente , reflexo axonal e alívio da dor em pacientes com fibromialgia relataram que uma subpopulação de tais pacientes experimentou alívio significativo da dor (redução da percepção da dor) com 10 e 15 mg / dia de Δ9-THC, mas nenhuma alteração foi observada no reflexo axonal alargamento (260). A alodinia evocada pelo toque e a hiperalgesia induzida por picada de agulha também não foram significativamente afetadas pelo Δ9-THC. Indivíduos que completaram um curso de três meses de terapia (15 mg / dia Δ9-THC) relataram uma diminuição> 50% na dor (260). O estudo, no entanto, sofreu de baixa potência devido à alta taxa de abandono do paciente causada por efeitos colaterais intoleráveis do tratamento. Um estudo retrospectivo multicêntrico de pacientes que sofrem de fibromialgia que receberam uma dose diária média de 7,5 mg Δ9-THC, durante um período médio de tratamento de sete meses, relatou uma diminuição significativa no escore de dor, uma diminuição significativa na depressão e uma redução na ingestão de medicações concomitantes de alívio da dor, como opioides, antidepressivos, anticonvulsivantes e anti-inflamatórios não esteroidais, após o tratamento com Δ9-THC (261). É importante notar que o estudo teve uma série de limitações consideráveis (método de coleta de dados, critérios de seleção de pacientes heterogêneos e alta taxa de abandono do paciente) e, como tal, os resultados devem ser interpretados com cautela.
Nabilone
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de nabilona (1 mg bid) para o tratamento da fibromialgia mostrou melhorias estatisticamente significativas em uma medida subjetiva de alívio da dor e ansiedade, bem como sobre os escores no questionário de impacto fibromialgia, após quatro semanas de tratamento (353). No entanto, não foram observadas alterações significativas no número de pontos dolorosos ou nos limiares de sensibilidade do ponto dolorido (nota: o uso do “ponto de apoio” como critério de diagnóstico para a fibromialgia deixou de ser um requisito absoluto) (546). Os pacientes estavam tomando analgésicos concomitantes, como antiinflamatórios não-esteróides, opioides, antidepressivos e relaxantes musculares. Nabilone não teve nenhum benefício duradouro em indivíduos quando o tratamento foi descontinuado. Um estudo cruzado, duplo-cego, controle ativo e duplo-cego de 29 pacientes com fibromialgia relatou que a nabilona (0,5 – 1,0 mg antes de dormir) melhorou o sono nesta população de pacientes (354).
As recentemente publicadas Diretrizes Clínicas Canadenses para o Diagnóstico e Manejo da Síndrome da Fibromialgia (endossadas pela Canadian Pain Society e pela Canadian Rheumatology Association) indicam que com relação a possíveis tratamentos, um teste de um canabinóide farmacológico prescrito pode ser considerado em um paciente com fibromialgia. , particularmente no cenário de perturbações importantes do sono (esta recomendação foi baseada no Nível 3, evidência de Grau C) (506). Para obter informações adicionais sobre o uso de cannabis / canabinóides para aliviar distúrbios do sono ou distúrbios, consulte a seção 4.8.5.2.
Osteoporose
A osteoporose é uma doença caracterizada pela redução da densidade mineral óssea e um risco aumentado de fraturas por fragilidade (547). Ocorre quando o ciclo normal de remodelação óssea é perturbado, levando a uma diminuição líquida na deposição óssea e a um aumento líquido na reabsorção óssea (548). Embora evidências crescentes sugiram um papel para o sistema endocanabinóide na homeostase óssea, o papel dos canabinóides no tratamento da osteoporose só foi estudado pré-clinicamente e as informações permanecem incertas, devido aos resultados complexos e conflitantes entre os vários estudos pré-clínicos.
Estudos Pré-Clínicos
Os receptores CB1 e CB2 foram detectados em osteoblastos de rato e osteoclastos, embora o CB1 seja expresso em níveis muito baixos em comparação com o CB2 (18 549 550). De fato, parece que os receptores CB1 são expressos mais abundantemente em terminais nervosos esqueléticos simpáticos próximos aos osteoblastos (551). Além dos receptores, os endocanabinoides 2-araquidonoilglicerol (2-AG) e anandamida foram detectados em osso trabecular de camundongo e em culturas de osteoblastos de camundongos e osteoclastos humanos (550,552,553). Em conjunto, esses achados sugerem a existência de um sistema endocanabinóide funcional no osso.
O papel do sistema endocanabinóide na fisiologia óssea foi investigado usando camundongos portadores de deleções genéticas dos genes receptores CB1 (CNR1) ou CB2 (CNR2). Os fenótipos esqueléticos dos camundongos knockout do receptor CB1 parecem variar dependendo da estratégia de direcionamento de genes usada, da linhagem de camundongos, gênero, pontos no tempo em que os fenótipos foram avaliados e das diferentes metodologias experimentais usadas para medir a densidade óssea (18). Em uma cepa de camundongo deficiente em CB1, camundongos fêmeas jovens tinham osso trabecular normal com leve expansão cortical, enquanto camundongos machos jovens tinham alta massa óssea (549.551). A perda da função do receptor CB1 foi associada à proteção contra a perda óssea induzida por ovariectomia (549). Além disso, o antagonismo dos receptores CB1 e CB2 preveniu a perda óssea induzida pela ovariectomia in vivo (549). Um estudo subseqüente do mesmo grupo relatou que camundongos knockout CB1 aumentaram o pico de massa óssea, mas eventualmente desenvolveram osteoporose relacionada à idade (547). O aumento do pico de massa óssea foi atribuído a uma redução na formação e atividade dos osteoclastos, com preservação da atividade osteoblástica normal. Em contraste, a perda óssea relacionada à idade nos camundongos knockout pareceu ser causada pela formação preferencial e acúmulo de adipócitos às custas de osteoblastos dentro do espaço da medula óssea, bem como diminuição da formação óssea (547). Em contraste com estes estudos, outro estudo usando uma estratégia diferente de alvejamento genético e cepa de camundongo relatou que camundongos knockout CB1 machos e fêmeas exibiram baixa massa óssea, aumento do número de osteoclastos e uma diminuição na taxa de formação óssea (551). Os efeitos da ovariectomia nesta linha de camundongos não foram examinados, muito provavelmente porque a massa óssea basal era muito pequena para medir adequadamente as diferenças entre os camundongos submetidos a ovariectomia e controles.
Os fenótipos esqueléticos de camundongos knockout do receptor CB2 também foram investigados. Ofek relatou que camundongos deficientes em CB2 exibem um fenótipo de baixa massa óssea, bem como perda óssea trabecular relacionada à idade (554). Esses déficits foram associados ao aumento do número de osteoclastos e diminuição do número de precursores de osteoblastos (554). Alem disso, foi relatado que um agonista selectivo do receptor CB2 aumenta a proliferação e actividade dos osteoblastos e diminui a formaïção de células semelhantes a osteoclastos in vitro e a administração deste agonista atenua a perda óssea induzida por ovariectomia in vivo (554). Enquanto um estudo mais recente apoiou o achado de perda óssea relacionada à idade, não encontrou diferenças significativas no pico de massa óssea entre camundongos selvagens e knockout (555). Além disso, e em contraste com o estudo de Ofek (554), a estimulação seletiva do receptor CB2 foi associada a um aumento na diferenciação e função dos osteoblastos em vez de proliferação. Outro estudo não relatou diferenças no pico de massa óssea entre camundongos knockout para o receptor CB2 e camundongos selvagens em condições normais (556). A perda óssea relacionada à idade não foi medida neste estudo. A ablao genica do receptor CB2 pareceu proteger contra a perda sea induzida pela ovariectomia, um efeito simulado pela administrao de um antagonista selectivo para CB2 (556). Por outro lado, os resultados de estudos in vitro sugeriram que os agonistas seletivos de CB2 aumentaram significativamente a formação de osteoclastos e o tamanho dos osteoclastos (556). Pode ser relevante notar aqui que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e haplótipos de SNP localizados na região codificadora do gene do receptor CB2 também foram associados à osteoporose em humanos (557,558,559).
Um estudo pré-clínico em ratos medindo o impacto da fumaça de cannabis na consolidação óssea em torno de implantes de titânio relatou que a exposição crônica ao fumo de cannabis reduziu a cicatrização de osso esponjoso ao redor dos implantes, reduzindo o preenchimento ósseo e o contato osso-implante dentro dos fios do implante. ). Nenhum efeito foi observado para o osso cortical (263).
