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Essa seção é restrita à farmacocinética humana da cannabis fumada, vaporizada, peparações orais incluindo medicações prescritas de canabinóides como o dronabinol(Marinol®) e nabiximol (Sativex®), e outras rotas de administração (e.g retal, tópica)
Absorção
Cannabis Fumada
Fumar cannabis resulta em um início de ação mais rápido (em minutos), níveis de canabinóides mais elevados na corrente sanguínea, e uma menor duração dos efeitos farmacodinâmicos em comparação com a administração oral (62). A quantidade de Δ 9 – THC entregue pelos cigarros de cannabis não é uniforme e é uma das maiores variáveis quando analisamos a absorção (62). Fatores não controláveis incluem a origem da planta e a composição do cigarro, junto com a eficiência e o método de fumo utilizado pelo indivíduo (67,272). Embora tenha sido reportado que fumantes podem titular seu consumo de Δ 9 – THC ao adaptar seu estilo de fumo para obter níveis desejados de Δ 9 – THC (273), outras razões podem explicar a variação observada na topografia do fumo (274). A absorção inalatória do Δ 9 – THC é extremamente rápida mas bastante variavel, com uma bioavaliabilidade de 2-56% através da rota defumo dependendo da profundidade da analação, duração do sopro, e o tempo que o paciente mantém a respiração presa (275,276). Na prática, um máximo de 25-27% do conteúdo de THC em um cigarro de cannabis é absorvido ou entregue à circulação sistêmica em relação à quantidade total (117,277)
Cigarros de cannabis padronizados foram desenvolvidos pelo Instituto Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA), e as relações entre o conteúdo de ∆ 9 -THC , dose administrada e o nível resultante desta molécula no plasma foram investigadas. A concentração plasmática de ∆ 9 –THC eram de 7.0 ± 8.1 ng/mL e 18.1 ± 12.0ng/mL após uma única inalação de um cigarro de baixa dosagem (1.75%, dose total de 16mg de ∆ 9 –THC) ou de um cigarro de alta dosagem (3.55%, dose total de ~34mg de ∆ 9 –THC) (62) Cannabis fumada contendo 1.64% ∆ 9 –THC (dose média 13 mg ∆ 9 –THC) resultou em um pico no nível plasmático de ∆ 9 –THC calculado em torno de 77ng/mL (278). Similarmente, fumando cigarros de cannabis contendo 1.8% de ∆ 9 –THC (dose total de ~14mg ∆ 9 –THC) resultou em um pico no nível plasmático de aproximadamente 75 ng/mL, enquanto com um de 3.6%∆ 9 –THC (dose total de ~28.8mg∆ 9 –THC), os valores plasmáticos de ∆ 9 –THC eram de 100ng/mL (279). Fumar uma dose de cannabis de 25mg contendo 2.5, 5, ou 9,4% de ∆ 9 –THC(doses totais de ~0.6,1.5 ou 2.4mg de ∆ 9 –THC) foi um ato associado com níveis plasmaticos de ∆ 9 –THC de 10,25 ou 45 respectivamente (172). Fumar um cigarro de cannabis (peso médio 0.79 ± 0.16g) contendo 6.8% ± 0.2 THC, 0.25% ± 0.08 CBD e 0.21% ± 0.02CBN, com um total de conteúdo de THC, CBD e CBN de 54, 2.0 e 1.7mg desses canabinóides por cigarro, respectivamente, foi associado com uma concentração sanguínea média de aproximadamente 60ng/mL ∆ 9 –THC (intervalo 13-63 ng/mL) (280)
Cannabis Vaporizada
A vaporização da cannabis foi explorada como uma alternativa ao fumo. As potenciais vantagens da vaporização incluem a formação de menores quantidades de produtos tóxicos como o monóxico de carbono, hidrocarbonos policíclicos aromáticos (HPA), e alcatrão, como também uma maneira mais eficiente de extrair o ∆ 9 –THC da cannabis (273,281,282,283,284). Os efeitos subjetivos e as concentrações plasmáticas de ∆ 9 –THC obtidas pela vaporização de cannabis são comparáveis com aquelas da cannabis fumada, de acordo com um estudo (273). Em adição, o estudo reportou que o vaporizador foi bem tolerado, sem efeitos colaterais, e foi preferido em relação ao fumo pelos pacientes avaliados(273). Embora a vaporização tenha sido reportada como uma alternativa receptível para a auto-titulação(o mesmo foi dito acerca do fumo) (273,283), o uso correto do vaporizador para administração ótima de cannabis visando propósitos terapêuticos necesita ser estudado em mais detalhes (284). A quantidade e o tipo de cannabis colocado no vaporizador, a temperatura do mesmo e o tempo de vaporização, e o volume no balão são alguns parâmetros que podem alterar a entrega de ∆ 9 –THC (283). A bioequivalência da vaporização comparada com o fumo não foi totalmente elucidada. Cannabis inalada e vaporizada ( 0.9g de 3.65% ∆ 9 –THC; dose total disponivel de 32mg de ∆ 9 –THC) em um grupo de pacientes que tomava doses estáveis de morfina ou oxicodona resultaram em níveis médios plasmáticos de ∆ 9 –THC equivalentes à 126.1 ng/mL dentro de 3 minutos após a inalação de cannabis, declinando rapidamente para 33.7ng/mL ∆ 9 –THC em 10 minutos, e atingindo 6.4ng/mL de ∆ 9 –THC aos 60 minutos (187). O pico da concentração de ∆ 9 –THC foi obtido em 3 minutos em todos os pacientes participantes do estudo (187). As análises subjetivas de ‘’barato’’ pelos pacientes ocorrem em 60 minutos após a inalação, com um efeito mais forte e duradouro(subjetivo) em pacientes que tomavam oxicodona em relação àqueles usando morfina (187). Não foram observadas mudanças significantes estatísticas do AUC12 tanto para pacientes que usam morfina ou oxicodona, mas parece haver uma significante diminuição na concentração máxima (Cmax) de sulfato de morfina, e um atraso no tempo necessário para atingir a Cmax em da morfina em pacientes expostos à cannabis (187)
Oral
Enquanto que o sistema nervoso central e os efeitos fisiológicos ocorrem dentro de minutos através do fumo ou da vaporização (129,285), esses efeitos procedem durante horas após a ingestão oral (285,286). A administração oral resulta em um começo de ação mais lento, níveis sanguíneos de canabinóides mais baixos e uma maior duração dos efeitos farmacodinâmicos comparados ao fumo (62). O efeito psicotrópico ou ‘’barato’’ ocorre muito mais rapidamente ao fumar em comparação à rota oral, sendo esse o motivo desse método de consumo ser a escolha de vários, especialmente os usuários recreacionais (287). Para drogas canabinóides administradas oralmente (prescritas) como o ∆ 9 –THC sintético (dronabinol, nome comercial Marinol®), apenas 10-20% da dose administrada entra na circulação sistêmica indicando um metabolismo extensivo de primeira passagem hepática (174). A administração de uma dose única de 2.5mg de dronabinol em voluntários saudáveis foi associada com um nível plasmático de ∆ 9 –THC C Max de 0.7 ng/mL (variação 0.3-1ng/mL), e um tempo médio de pico plasmático de 2h (variação 30min-4h) (174). Em uma dose única de 5mg de dronabinol reportou-se um nível plasmático de ∆ 9 –THC Cmax de 1.8ng/mL (variação: 0.4 -3.3ng/mL) enquanto que uma dose única de 10mg carregou uma Cmax de ∆ 9 –THC no plasma de 6.2ng/mL (variação 3.5-9ng/mL) (174). Novamente, o tempo para atingir o pico plasmático variou de 30min-3h. Uma dosagem feita 2x/dia de dronabinol (doses individuais de 2.5mg, 5mg, 10mg, b.i.d) em indivíduos voluntários saudáveis demonstrou níveis plasmaticos com Cmax de ∆ 9 –THC de 1.3ng/mL (variação 0.7-1.9ng/mL), 2.9 ng/mL (variação 1.2-4.7ng/mL), e 7.9ng/mL (variação 3.3-12.4/mL), respectivamente, com um tempo médio de pico entre 30 min e 4 horas após a administração oral. (174). Dosagens continuadas por 7 dias com doses de dronabinol (total de doses diários de 40-120 mg/ dronabinol) resultaram em nível plasmático de ∆ 9 –THC avaliados em ~20ng/mL (288)
∆ 9 –THC pode ser absorvida oralmente pela ingestão de comidas contendo cannabis (manteigas, óleos, brownies, biscoitos) e chás preparados à partir de folhas. Absorção de uma dose oral de 20mg ∆ 9 –THC em um biscoito de chocolate foi descrita como lenta e não confiável (272), com uma avaliabilidade sistêmica de apenas 4-12% (278). Enquanto a maioria dos outros pacientes demonstraram picos plasmáticos de ∆ 9 –THC (6ng/mL) entre 1 – 2h após a ingestão, alguns dos 11 pacientes do estudo apenas tiveram seu pico de concentração em 6 horas, e muitos tiveram mais de um pico (62). O consumo de brownies com cannabis contendo 2.8% de ∆ 9 –THC (44.8mg de ∆ 9 –THC) foi associado com mudanças no comportamento, apesar dos efeitos terem sido lentos para aparecer, além de variáveis (286). O pico dos efeitos ocorreram em 2.5-3.5h após a dosagem. Mudanças modestas no pulso e na pressão arterial foram notadas. Concentrações plasmáticas de ∆ 9 –THC não foram medidas nesse estudo. Em outro estudo, ingestão de brownies contando uma dose baixa de ∆ 9 –THC (9mg THC/brownie) foi associada com um nivel de pico plasmatico de ∆ 9 –THC de 5ng/mL (111). Ingestão de brownies contendo uma dose alta de ∆ 9 –THC (~13mg /brownie) foi associada com níveis de pico plasmatico de 6 à 9ng/mL de ∆ 9 –THC, dependendo se o THC do brownie veio de uma planta ou foi adicionado em forma de THC puro (111). Usando quantidades equivalentes de ∆ 9 –THC, a inalação através da cannabis fumada apresentou um pico de volume plasmático de ∆ 9 –THC várias vezes (cinco a seis vezes mais) maior do que o ∆ 9 –THC absorvido pela via oral (111). Chá feito de cannabis seca (19.1% ∆ 9 –THCA (acido tetrahidrocannabinolico), 0,6% ∆ 9 –THC) foi documentado, mas a bioavaliabilidade do ∆ 9 –THC do chá é possivelmente menor do que aquela obtida no fumo devido à fraca solubilidade do ∆ 9 –THC em água e da primeira passagem hepática
Excreção
Os níveis de Δ 9 –THC no plasma diminuem rapidamente após cessação do fumo. Concentração médias de THC plasmático são de aproximadamente 60% e 20% aos 15 e 30 minutos , respectivamente, pós fumo. (328) Ambos são valores menores que 5ng/mL em 2 horas após o fumo (276). A eliminação do THC e seus metabólitos ocorre através das fezes (65) e da urina (20%) (62). Após 5 dias, 80 a 90% da dose total foi excretada (312). Mesmo assim, o THC (mesmo de uma dose única) pode ser detectado no plasma em até 13 dias após o uso, em pacientes fumantes crônicos, provavelmente devido ao extensivo armazenamento e liberação através da gordura corporal (329)
Seguindo a administração oral, o THC e seus metabólitos são também excretos tanto nas fezes quanto na urina (312,62). Excreção biliar é a maior rota de eliminação, com metade da dose oral de THC radiomarcado sendo recuperada de fezes dentro de 72h, em contraste aos 10 a 15% recuperados da urina (312)
A diminuição dos níveis de Δ 9 –THC no plasma é multifásica, e as estimativas da meia-vida do Δ 9 –THC em humanos foi progressivamente aumentando conforme os métodos analíticos tornaram-se mais sensíveis(301). Enquanto os valores da meia vida do Δ 9 –THC parecem variar, é seguro assumir que esses valores acabam seguindo um valor médio durante pelo menos 4 dias e possivelmente mais tempo (62). A variabilidade nas medições da meia vida terminal estão relacionadas à dependência dessa medição na sensibilidade dos ensaios clínicos, e também na duração e no momento que o sangue foi avaliado. (330). Níveis baixos de metabólitos de THC foram detectados por mais de 5 semanas nas urinas e fezes dos usuários de cannabis (301). O grau de consumo de Δ 9 –THC não parece influenciar a meia vida plasmática do Δ 9 –THC (272,331)
